Mutaties in ribosomale eiwitten dragen bij aan het ontstaan van T-cel acute lymfatische leukemie (T-ALL), lieten onderzoekers van de KU Leuven (België) zien tijdens het EHA 2018-congres. Uit hun onderzoek blijkt dat de RPL10 R98S-mutatie niet alleen zorgt voor verhoogde oxidatieve stress en meer mutaties, maar ook leidt tot verhoogde BCL2-expressie, zodat de gemuteerde cellen overleven. Op die manier kan deze mutatie oncogene transformatie bevorderen.
“Elk ribosoom bestaat uit ribosomaal RNA en ongeveer tachtig ribosomale eiwitten. In de afgelopen jaren is duidelijk geworden dat mutaties in sommige van deze eiwitten kunnen bijdragen aan het ontstaan van ziekte”, vertelde dr. Sergey Sulima.1Ribosomale mutaties komen voor bij congenitale ribosomopathieën, zoals Diamond-Blackfan-anemie. Deze patiënten vertonen in eerste instantie vooral hypoproliferatie van hematopoëtische cellen, resulterend in anemie en beenmergfalen. De paradox is echter dat ze later in hun leven een verhoogd risico hebben om myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie te ontwikkelen. Onlangs zijn ribosomale mutaties ook gevonden bij T-ALL, chronische lymfatische leukemie (CLL), en multipel myeloom.
Hogere mutatielast
De ribosomale mutatie RPL10 R98S komt voor bij ongeveer 10% van de kinderen met T-ALL. Introductie van deze mutatie in een lymfoïde cellijn resulteerde in vertraagde celdeling, maar vijf weken later herstelden de cellen zich. Met exoomsequencing zagen Sulima en collega’s dat RPL10 R98S-cellen vijf keer meer additionele mutaties hadden verworven dan wildtype cellen. Ook bij T-ALL-patiënten met ribosomale mutaties zagen de onderzoekers een verhoogde mutatielast ten opzichte van patiënten zonder ribosomale mutaties, met een overrepresentatie van mutaties in de NOTCH1-route. NOTCH1 is een transcriptiefactor die betrokken is bij de functie en ontwikkeling van T-cellen. Cellijnen met de RPL10 R98S-mutatie vertoonden ook verhoogde oxidatieve stress en DNA-schade. De onderzoekers zagen dat herstel van NOTCH1-expressie de oxidatieve stress en DNA-schade verminderden, en celdeling bevorderde.
Bij CLL zagen de onderzoekers iets vergelijkbaars: patiënten met mutaties in ribosomale eiwitten hadden een hogere mutatielast, met een verrijking van activerende mutaties in de tumorsuppressor TP53. Sulima: “Het disfunctioneren van ribosomen verhoogt de cellulaire stressniveaus, wat de celdeling remt, maar tegelijkertijd ook mutagenese bevordert. Er vindt selectie plaats van mutaties die cellen kunnen redden van oxidatieve stress, en deze leiden samen met andere mutaties tot oncogenese.”
Meer BCL2
Sterk verhoogde oxidatieve stress is voor cellen vaak een signaal om in apoptose te gaan. Sulima’s collega dr. Kim Kampen liet zien dat in cellen met de RPL10 R98S-mutatie niet alleen de niveaus van reactive oxygen species(ROS) verhoogd zijn, maar ook de expressie van het anti-apoptotische eiwit BCL2.2,3 Kampen en collega’s laten zien dat de RPL10 R98S-mutatie een gespecialiseerd ribosoom genereert dat specifiek verhoogde IRES-gecontroleerde BCL2-translatie veroorzaakt. In muizenmodellen zagen de onderzoekers dat de BCL2-remmer venetoclax de uitgroei van humane T-ALL-cellen met de RPL10 R98S-mutatie remde, terwijl het geen effect had op de groei van T-ALL-cellen zonder mutatie in RPL10. Dat biedt therapeutische mogelijkheden, aldus Kampen. Venetoclax (ABT-199) wordt al toegepast in de kliniek bij andere vormen van leukemie. De BCL2-studie werd onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Leukemia.3
Referenties
1. Sulima SO, et al. HemaSphere 2018;2(S1): abstr S150.
2. Kampen KR, et al. HemaSphere 2018;2(S1): abstr S827.
3. Kampen KR, et al. Leukemia. 2018 Jun 21. doi: 10.1038/s41375-018-0176-z.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
