Op 18 april jl. presenteerde prof. dr. Martine Piccart (Institut Jules Bordet, Brussel, België) tijdens de Annual Meeting van de AACR in New Orleans de resultaten van de MINDACT-studie. Deze internationale multicenterstudie had als doel een antwoord te geven op de vraag: ‘Wat is belangrijker bij de keuze om wel of geen adjuvante chemotherapie te geven bij niet-gemetastaseerd mammacarcinoom: het genetische profiel van de tumor of het klinisch-pathologische profiel?’
Bij vrouwen met niet-gemetastaseerd mammacarcinoom kan een adjuvante behandeling met chemotherapie de kans op het ontstaan van afstandsmetastasen verkleinen en daarmee de overlevingskans vergroten. De tienjaarsoverleving zonder adjuvante behandeling is echter al aanzienlijk en ligt voor patiënten met een negatieve okselklierstatus ruim boven de 70%. Alle patiënten adjuvant behandelen betekent dus relatief veel onnodige behandeling en daarmee bijwerkingen en kosten die vermeden hadden kunnen worden. Om de balans tussen voor- en nadelen van adjuvante chemotherapie binnen deze patiëntenpopulatie zo gunstig mogelijk te krijgen, speelt bij de keuze tussen wel of niet adjuvante chemotherapie het risicoprofiel van de patiënte een rol. Uiteraard naast de wens van de patiënte zelf.
Risicoprofilering is mogelijk aan de hand van klinische parameters zoals tumorgrootte en -graad, aantal positieve klieren, receptorstatus, leeftijd et cetera. Door deze in te vullen in beslishulpen zoals Adjuvant! Online, St. Gallen Consensus, Nottingham Prognostic Index of PREDICT, krijgen de patiënt en arts inzicht in de kans die de patiënt heeft op het ontstaan van afstandsmetastasen binnen tien jaar. Ervaren arts en patiënt dit risico als ‘hoog’, dan kan de patiënt in aanmerking komen voor een adjuvante behandeling. De verschillende beslishulpen leveren echter niet altijd eenzelfde risicoprofiel op en in de praktijk is de overeenstemming tussen het oordeel van behandelaars of eenzelfde patiënt een adjuvante behandeling zou moeten krijgen op zijn best ‘matig’, toont onderzoek aan.
Genexpressieprofiel
Risicoprofilering is ook mogelijk op basis van het genexpressieprofiel van de tumor. Met de in Nederland ontwikkelde en gevalideerde MammaPrint kan men patiënten op basis van de expressie van 70 genen in het tumorweefsel indelen in twee categorieën: hoog en laag risico.2 Een eerdere prospectieve studie heeft aangetoond dat bij grofweg één derde van de patiënten het klinische risicoprofiel niet overeenkomt met het genetische risicoprofiel. Doel van de MINDACT-studie was na te gaan op welk profiel in dat geval het beste gevaren kan worden bij het geven van een advies aan de patiënte over adjuvante chemotherapie.
Hiertoe zijn 6.693 patiënten (T1, T2, operabel T3, 0-3 positieve klieren) geïncludeerd in negen Europese landen.3 Bij alle patiënten is het risicoprofiel bepaald met Adjuvant! Online en MammaPrint. De grens tussen hoog en laag klinisch risico lag op 88% voor de kans op ziektevrije tienjaarsoverleving voor ER-positieve patiënten en 92% bij ER-negatieve patiënten. Bij 2.745 patiënten (41% van het totaal) gaven beide methoden een laag risico aan en werd afgezien van een adjuvante behandeling. Bij 1.806 patiënten (27%) wees de score van beide methoden op een hoog risico en zij kregen vervolgens adjuvante chemotherapie. Bij de overige 2.142 patiënten (32%) waren het genetisch en het klinisch profiel met elkaar in tegenspraak: 1.550 patiënten (23% van totaal) hadden klinisch een hoog risico, maar genetisch een laag risico (cH/gL); 592 patiënten (9%) hadden klinisch-pathologisch een laag, maar genetisch een hoog risico (cL/gH). In deze beide populaties zijn de patiënten 1:1 gerandomiseerd naar wel of geen adjuvante chemotherapie.
Resultaten
De primaire uitkomst van de studie is de distant metastasis free survival (DMFS) na vijf jaar. Daarbij is de studie opgezet om aan te tonen dat het achterwege laten van de adjuvante chemotherapie in geval van een genetisch laagrisicoprofiel leidt tot een DMFS van 95% waarbij het betrouwbaarheidsinterval niet beneden de 92% mocht komen (nulhypothese).
In de cH/gL-groep bedroeg de DMFS 94,4% (92,3-95,9) zonder adjuvante chemotherapie en 95,9% (94,0-97,2) met adjuvante chemotherapie (HR 0,78: 0,50-1,21; p=0,267). De onderzoekers concluderen hieruit dat de studie heeft aangetoond dat adjuvante chemotherapie achterwege gelaten kan worden als een patiënte op basis van de MammaPrint een laag genetisch risico heeft.
In de cL/gH-groep bedroeg de DMFS 95,0% (91,8-97,0) zonder en 95,8% (92,9-97,6) met adjuvante chemotherapie (HR 1,17: 0,59-2,28; p=0,657). Ook bij een klinisch laag risico en een genetisch hoogrisicoprofiel heeft adjuvante chemotherapie geen aanvullende waarde, concluderen de onderzoekers. Door bij patiënten met een klinisch hoogrisicoprofiel (die adjuvante chemotherapie wensen) ook het genetische profiel te bepalen kan in 46% van de gevallen de adjuvante chemotherapie achterwege gelaten worden zonder dat dit de overleving negatief beïnvloedt, rekenen de onderzoekers uit.
Advies NABON en NVMO
Recentelijk zijn de resultaten van de MINDACT-studie gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.1 De publicatie zal ook diverse subgroepanalyses bevatten. Als reactie op de presentatie van de MINDACT-resultaten concluderen NABON en NVMO in een brief aan hun leden voorlopig dat de MammaPrint toegevoegde waarde kan hebben bij patiënten met een pT1-2N0 en pT1N1, ER-positief en HER2-negatief invasief ductaal mammacarcinoom bij wie op basis van de huidige richtlijn chemotherapie overwogen wordt. Zij adviseren terughoudend te zijn in het gebruik van de MammaPrint bij (combinaties van) ongunstige klinische factoren, zoals leeftijd jonger dan 35 jaar, graad 3 en angio-invasieve groei. NABON en NVMO stellen dat de voorspellende waarde van de MammaPrint bij een lobulair carcinoom onduidelijk is. Ten slotte adviseren zij voorzichtig te zijn bij het extrapoleren van de resultaten van de MINDACT-studie naar de neoadjuvante situatie vanwege minder zekerheid over tumorgrootte en okselklierstatus in deze situatie.
Dr. Judith Kroep (internist-oncoloog), prof. dr. Vincent Smit (patholoog) en Erik Blok (promovendus), allen Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
“Het is een mooie studie met een goed gekozen opzet. Alleen de patiënten met een verschillend klinisch en genetisch risicoprofiel zijn gerandomiseerd naar wel of geen adjuvante chemotherapie”, stelt Judith Kroep. “Ik vind het dan wel jammer dat de primaire analyse niet gaat over een vergelijking tussen wel of geen adjuvante therapie”, vult Erik Blok aan. “De primaire analyse betreft nu of de DMFS beter is dan 92%. Als ik naar de verschillen tussen wel of geen adjuvante chemotherapie in de cH/gL-arm kijk, zie ik toch forse verschillen. Daarvan is alleen het verschil in de ziektevrije overleving significant, maar toch. Ik vind niet dat je nu kunt concluderen dat chemotherapie geen toegevoegde waarde heeft.”
“Los daarvan, zijn er opvallende klinische verschillen tussen de cH/gH- en cH/gL-patiënten”, stelt Vincent Smit. “De cH/gL-groep bestaat uit vrijwel alleen het luminale subtype met slechts 30% graad 3-tumoren. Het klinisch hoge risico van deze patiënten wordt vooral bepaald door een toevallige positieve klier of een grote tumor. De cH/gH-patiënten zijn veel vaker graad 3 en veel vaker tripelnegatief. Als we klinisch hoog risico wat strakker zouden definiëren, hoeft volgens mij de MammaPrint veel minder te worden ingezet om te bepalen wel of geen adjuvante chemotherapie. Een strakkere definitie van klinisch hoog risico past in de trend dat we al terughoudender zijn geworden met het geven van adjuvante behandelingen. De MammaPrint benadrukt dat intrinsieke biologische tumorfactoren belangrijker zijn voor de prognose dan één lymfkliermetastase. Ik denk overigens wel dat er een groep patiënten zal zijn waar de MammaPrint, maar ook andere genexpressieprofielen van toegevoegde waarde kunnen zijn.”
Kroep: “We moeten inderdaad de MammaPrint gericht inzetten. In denk dat uit de data van de MINDACT-studie nog veel interessante gegevens te halen zijn over verschillende subgroepen patiënten, waar nu nog te weinig gegevens over zijn. Dat zal duidelijk kunnen maken wanneer het uitvoeren van een MammaPrint toegevoegde waarde kan opleveren en wanneer niet. Daarnaast blijft natuurlijk de discussie in de spreekkamer belangrijk. Wil de patiënte wel adjuvante chemotherapie? Zo ja, wat is de prognose op basis van reeds beschikbare gegevens, wat kan adjuvante chemotherapie daar mogelijk aan veranderen?”
Prof. dr. Emiel Rutgers (oncologisch chirurg en MINDACT-onderzoeker), Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
“Ik vind het om te beginnen mooi dat het gelukt is de studie uit te voeren. We vroegen toch een deel van de patiënten af te zien van een behandeling die hun volgens de op dat moment geldende kennis wel geadviseerd zou worden, namelijk adjuvante chemotherapie. We zien nu dat de adjuvante chemotherapie bij de vrouwen met een klinisch hoog- en genetisch laagrisicoprofiel de vijfjaars-DMFS niet significant verbetert. Criticasters zullen waarschijnlijk opmerken dat vijf jaar te kort is om die conclusie te kunnen trekken. We weten echter uit de Oxford-overviews dat de winst van de adjuvante chemotherapie zich vooral voordoet in de eerste vijf jaar. Daarna lopen de curves vrijwel parallel aan elkaar.
Daarnaast wil ik opmerken dat in de DMFS ook overlijden door andere oorzaken dan mammacarcinoom zijn meegeteld. De ziektegerelateerde sterfte pakt gunstiger uit. Uiteindelijk overleed ongeveer een kwart van de vrouwen in de studie aan iets anders dan borstkanker. Die andere oorzaken zijn natuurlijk niet met chemotherapie te voorkomen.
Een soortgelijke redenering gaat op voor de uitkomsten van de ziektevrije overleving. In meer dan de helft van alle events ging het om het ontstaan van een tweede primaire tumor of een lokaal recidief. Ook die voorkom je niet met adjuvante chemotherapie.
Al met al levert de MINDACT-studie nu wetenschappelijk goed onderbouwde handvatten om het gebruik van adjuvante chemotherapie bij vrouwen met niet-gemetastaseerd mammacarcinoom verder terug te dringen zonder negatieve klinische gevolgen. Uiteraard zullen de artsen in de spreekkamer altijd met de patiënte het gesprek hierover moeten aangaan. Wilt u wel adjuvante therapie? Zo ja, valt daar in uw situatie overlevingswinst van te verwachten? En hoeveel procent extra kans op overleving wegen voor u op tegen de bijwerkingen van de adjuvante chemotherapie op korte en lange termijn?”
Referenties
1. Cardoso F, et al. N Eng J Med 2016;375:717-29.
2. Van ’t Veer LJ, et al. Nature 2002;415:530-6.
3. Piccart M, et al. AACR 2016.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
