Bij patiënten met multipel myeloom geeft een quadruple inductieregime voorafgaand aan de transplantatie, met onder andere de nieuwe generatie proteasoomremmer carfilzomib, een snellere en hogere responskans dan de huidige regimes met drie middelen, terwijl het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar is. Dr. Charlotte Pawlyn (Sutton, Verenigd Koninkrijk) presenteerde tijdens het congres van de EHA data van de Myeloma XI-studie waaruit dit bleek. Tevens toonde dr. María-Victoria Mateos (Salamanca, Spanje) dat het alternerend of sequentieel geven van triple en dubbeltherapie met in totaal vijf antimyeloommiddelen een haalbare optie is voor de behandeling van oudere patiënten met multipel myeloom.
Bij het ontwikkelen van nieuwe behandelregimes is het belangrijk dat we meerdere middelen gebruiken die op verschillende manieren werken, aldus Charlotte Pawlyn tijdens haar presentatie van de Myeloma XI-studiedata.1 Ze onderbouwde deze stelling met het bestaan van verschillende subklonen van multipel myeloom (MM) bij één persoon. Deze subklonen zijn volgens het darwinmodel gevormd en verschillen in oncogene defecten en eigenschappen. Dit betekent dat er verschillende cellulaire processen getackeld moeten worden om al deze verschillende cellen te vernietigen. Daarvoor zijn dus verschillende middelen nodig. Voor een zo goed mogelijke behandeling noemde Pawlyn tevens dat het belangrijk is om vroeg een goede respons te bereiken. Een dergelijke maximale respons is volgens haar te bereiken middels intensieve inductiebehandeling, die bij suboptimale respons geïntensifieerd wordt door sequentieel of met quadruple therapie te behandelen, terwijl minimale toxiciteit wordt nagestreefd. Op dit moment bestaat de standaardbehandeling voor patiënten die fit genoeg zijn voor autologe transplantatie, uit inductietherapie met een triple regime.
Quadruple inductieregime
Met het oog op verdere verbetering van de behandeling voor MM-patiënten voerden Pawlyn en collega’s een multicenter, open-label, gerandomiseerde fase 3-studie uit. In deze Myeloma XI-studie werden de effectiviteit, verdraagbaarheid en toxiciteit van de sequentiële strategie met een triple inductieregime (met immuunmodulerend middel) vergeleken met een quadruple inductieregime. Dit nieuwe quadruple regime (KCRD) bestond uit de nieuwe generatie proteasoomremmer carfilzomib, cyclofosfamide, lenalidomide en dexamethason, terwijl beide triple regimes bestonden uit cyclofosfamide en dexamethason in combinatie met lenalidomide (CRD-regime) of thalidomide (CTD-regime). Afhankelijk van de respons kregen de patiënten in alle behandelarmen wel of niet additionele consolidatie met cyclofosfamide, dexamethason en de proteasoomremmer bortezomib voorafgaand aan de transplantatie. Na transplantatie volgde onderhoudsbehandeling met lenalidomide of alleen observatie.
Uit de analyse bleek dat het KCRD-regime goed verdragen werd en een hoge respons opleverde die sneller en dieper was dan bij de andere twee regimes. Dit werd bij zowel standaard- als hoog-risico-MM-patiënten gezien. Voor de stamceltransplantatie werd bij beide lenalidomide bevattende regimes (CRD en KCRD) vaker neutropenie en diarree gezien dan bij het thalidomide bevattende regime. Daarentegen kwamen perifere neuropathie en constipatie minder vaak voor bij de lenalidomide bevattende regimes. De responskans na de eerste inductiekuur was hoger bij de lenalidomide bevattende regimes, en bij het quadruple regime duidelijk het hoogst (79,5% versus 60,8% bij CRD en 52,8% bij CTD). Eenzelfde trend werd gezien na transplantatie. “We verwachten later dit jaar data over de progressievrije overleving (PFS) te hebben”, aldus Pawlyn.
Afwisselend behandelen met vijf middelen
MM-patiënten jonger dan 70 jaar komen vaak in aanmerking voor autologe stamceltransplantatie. Bij oudere patiënten is dit echter te risicovol en belastend. Bij deze groep bestaat de behandeling uit kankerremmende middelen. In een studie uitgevoerd door María-Victoria Mateos en collega’s werd getoetst of een regime van vijf middelen een goede behandeloptie is voor oudere MM-patiënten.2 Hierbij werd enerzijds sequentieel behandeld met negen cycli bortezomib, melfalan plus prednison (VMP), gevolgd door negen cycli lage dosering lenalidomide plus dexamethason (Rd), en anderzijds met een alternerend regime gedurende achttien cycli met om en om een cyclus VMP en Rd. Uit eerdere studies bleek al dat beide regimes een vergelijkbare effectiviteit met acceptabele bijwerkingen hadden.3 Mateos toonde tijdens het congres van de EHA data van een langere follow-up (mediaan 51 maanden). Ook nu bleek dat de twee behandelregimes resulteerden in een vergelijkbare mediane PFS en algehele overleving (OS), wat beide regimes een haalbare behandeloptie maakt voor oudere patiënten met MM.
Langste overleving na CR én negatieve MRD
De effectiviteit van de genoemde regimes werd onderzocht bij 233 patiënten, en iets minder dan de helft van hen bereikte een complete respons (CR) tijdens therapie. Het viel hierbij op dat de patiënten die een CR bereikten een aanzienlijke langere PFS hadden dan patiënten die geen CR behaalden. Ook hadden deze patiënten een langere OS (HR 0,34; p<0,001). Van de patiënten die een CR bereikten, bleek 55% ook negatief te zijn voor minimale residuele ziekte (MRD). Van deze patiënten bleek zowel de PFS als de OS langer te zijn dan die van patiënten met een CR maar nog MRD-positief. Dit betekent dat patiënten met een CR een grotere kans hebben op een langere overleving, maar dat deze kans nog groter is wanneer zij tevens MRD-negatief worden.
Bij subgroepanalyse viel op dat beide behandelregimes ook de slechte prognose van hoog-risicopatiënten verbeteren; de PFS voor hoog-risicopatiënten was nog steeds minder goed dan die van standaard-risicopatiënten, maar dit verschil was klein en niet-significant. Bij patiënten die een CR bereikten en MRD-negatief werden, bleek dit verschil zelfs helemaal verdwenen. Deze resultaten onderstrepen de potentie van deze nieuwe behandelregimes voor ouderen met MM.
Referenties
1. Pawlyn C, et al. EHA 2017, abstr S428.
2. Mateos MV, et al. EHA 2017, abstr S409.
3. Mateos MV, et al. Blood 2016;127:420-5.
Drs. Linda Zuurbier, wetenschappelijk schrijver
Commentaar dr. Inger Nyhof, internist-hematoloog, VUmc, Amsterdam
De Myeloma XI-studie laat zien dat het quadruple inductieregime, dat een immuunmodulerend middel en een proteasoomremmer bevat, een snellere en hogere responskans geeft dan een triple inductieregime dat een immuunmodulerend middel bevat. Bij suboptimale respons werden beide regimes gevolgd door een tweede pre-transplantatieregime met onder andere een proteasoomremmer. Mogelijk ligt de kracht van deze studie dus in de combinatie van het immuunmodulerende middel met een proteasoomremmer. In dit geval bevatte het quadruple inductieregime de nieuwe proteasoomremmer carfilzomib. Er is niet vergeleken of dit quadruple regime net zo goed werkt met de proteasoomremmer bortezomib, die in alle behandelarmen als eventuele consolidatiebehandeling voorafgaand aan de transplantatie werd gebruikt. Opvallend en belangrijk is dat de geteste quadruple combinatie vergelijkbare bijwerkingen gaf als de geteste triple combinaties.
Ook voor de oudere MM-patiënten zijn er gelukkig nieuwe ontwikkelingen. Jongere patiënten kunnen combinaties van verschillende nieuwe middelen over het algemeen beter verdragen dan ouderen. Een regime met vier middelen is meestal te zwaar voor oudere patiënten met MM. Het afwisselende regime dat dr. María-Victoria Mateos testte, blijkt echter een schot in de roos. Het interessante aan deze studie is dat de onderzochte middelen niet tegelijkertijd werden gegeven, in al dan niet een aangepaste dosis, maar dat de doublet en triplet regimes sequentieel of alternerend werden gegeven. Het is waardevol dat Mateos nu heeft aangetoond dat het sequentiële en alternerende regime hoge responsen hebben met acceptabele toxiciteit. De progressievrije overleving (PFS) tussen het sequentiële versus het alternerende regime bleek niet significant verschillend (mediane PFS sequentieel 30 maanden, alternerend 32 maanden).
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
