In de Verenigde Staten zijn nivolumab én ipilimumab geregistreerd als adjuvante immunotherapie voor stadium III-melanoom. Uit een retrospectieve analyse van de National Cancer Database blijkt nu dat adjuvante immunotherapie versus resectie alleen geassocieerd is met een significant verbeterde tweejaars algehele overleving bij patiënten met stadium IIIA- en IIIC-, maar niet IIIB-melanoompatiënten. Dit resultaat werd tijdens de AACR 2020 Virtual Annual Meeting II door dr. dr. Justin Moyers (Loma Linda University, Loma Linda, Verenigde Staten) gepresenteerd.
De EORTC 18071-studie liet zien dat, na complete resectie, adjuvante behandeling met hoge dosis ipilimumab vergeleken met placebo geassocieerd was met een significant verbeterde recidiefvrije overleving (RFS) bij hoog-risicopatiënten met stadium III-melanoom.1 Na een langere follow-up bleken bovendien de algehele en metastase op afstandvrije overleving significant verbeterd door adjuvante immunotherapie met ipilimumab.2 Tegelijkertijd ging de behandeling met ipilimumab versus placebo gepaard met een aanzienlijke toename in (immuungerelateerde) graad 3- en 4-bijwerkingen.1,2 Daarnaast bleek uit de CheckMate 238-studie dat bij patiënten met stadium IIIB-, IIIC- of IV-melanoom adjuvante behandeling met nivolumab vergeleken met ipilimumab geassocieerd was met een significant verbeterde RFS en minder graad 3- en 4-bijwerkingen.3 De FDA registreerde ipilimumab in 2015 en nivolumab in 2017 als adjuvante behandeling bij patiënten met stadium III-melanoom. In Europa is voor deze indicatie alleen adjuvante immunotherapie met nivolumab geregistreerd.
Real-world evidence
Recentelijk onderzochten Justin Moyers en collegae de uitkomst van adjuvante immunotherapie in de dagelijkse praktijk. Hiervoor vergeleken zij de gegevens van patiënten die in 2015 of 2016 gediagnosticeerd waren met stadium III-melanoom, geregistreerd waren in de National Cancer Database van de Verenigde Staten en ná resectie al dan niet behandeld waren met adjuvante immunotherapie.
“Aan de inclusiecriteria voldeden in totaal 8.160 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 60,3 jaar.4 Hiervan was 97% blank en 61% man. Tussen 2015 en 2016 steeg het aantal patiënten dat met adjuvante immunotherapie behandeld was van 25% naar 31%. Een hogere Charlson-Deyo-comorbiditeitenscore, lager inkomen, lager middelbareschooldiploma, 2015 als diagnosejaar en Medicare als primaire ziektekostenverzekering waren geassocieerd met een lager percentage patiënten dat werd behandeld met adjuvante immunotherapie. De mediane algehele overleving (OS) werd niet bereikt in zowel de groep patiënten die met immunotherapie werd behandeld als de controlegroep. De éénjaars OS was 93% in de immunotherapiegroep en 91% in de controlegroep. In deze groepen was de tweejaars OS respectievelijk 83% versus 80%. Daarnaast bleek bij stadium IIIA- en IIIC-, maar niet IIIB-melanoompatiënten, dat adjuvante immunotherapie versus resectie alleen geassocieerd was met een significant verbeterde tweejaars OS. Bij stadium IIIA-patiënten steeg de tweejaars OS van 91% in de controlegroep naar 94% in de immunotherapiegroep (p=0,03). Bij stadium IIIC-patiënten nam de tweejaars OS toe van 59% naar 70% (p<0,01)”, aldus Moyers.
Referenties
1. Eggermont AM, et al. Lancet Oncol 2015;16:522-30.
2. Eggermont AM, et al. N Engl J Med 2016;375:1845-55.
3. Weber J, et al. N Engl J Med 2017;377:1824-35.
4. Moyers JT, et al. AACR 2020: abstr 4338.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Michel Wouters, oncologisch chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, en hoofd wetenschappelijk bureau, DICA, Leiden
Gedegen analyses van gegevens uit prospectief opgezette real-worldregistraties kunnen een waardevolle aanvulling zijn op de reguliere klinische studies, met name om inzicht te krijgen in de uitkomst van behandelingen bij patiënten die niet in aanmerking kwamen voor deelname aan de oorspronkelijke klinische studie1 In het geval van de studie van Moyers et al. is het echter de vraag of de gegevens wel matuur genoeg waren en de gekozen uitkomstmaten en database wel geschikt waren voor de vraagstelling van de studie. Zo kozen Moyers et al. er voor om bij patiënten die in 2015 met stadium III-melanoom gediagnosticeerd waren de tweejaars algehele overleving (OS) te bepalen.2 Er werd echter geen significant verschil gevonden tussen de tweejaars OS in de controlegroep en de groep patiënten behandeld met adjuvante immunotherapie. Het is de vraag of je op basis van deze beperkte follow-up een OS-verschil mag verwachten, daarvoor had men beter de recidiefvrije overleving (RFS) gebruikt.
In de EORTC 18071- en CheckMate 238-registratiestudie naar respectievelijk adjuvante ipilimumab en nivolumab was de follow-up veel langer en werd ook de RFS gebruikt om het verschil tussen de immunotherapie- en de controlegroep te analyseren.3,4 Bij een relatief korte follow-up lijkt de RFS dan ook een geschiktere uitkomstmaat om een voorlopige conclusie te trekken over de werkzaamheid van adjuvante immunotherapie in de dagelijkse praktijk.
Moyers en collegae verkregen de gegevens uit de National Cancer Database, een initiatief van de Commission on Cancer (CoC) van de American Cancer Society en het American College of Surgeons. Hoewel dit de grootste kankerregistratie in de wereld is, is het geen population-basedregistratie maar een cohortdatabase van CoC-geaccrediteerde centra. Dit kan hebben geleid tot een ongewenste selectiebias in het patiëntencohort. Daarom worden bijvoorbeeld in de Dutch Melanoma Treatment Registry (DMTR) alle patiënten geregistreerd die in Nederland behandeld worden voor gemetastaseerd melanoom. Daarnaast bevat de database per patiënt slechts een beperkt aantal gegevens, waaronder de OS, maar bijvoorbeeld niet de RFS. Bovendien heeft de database geen gegevens over het type immunotherapie, ipilimumab dan wel nivolumab of pembrolizumab, terwijl ipilimumab aanzienlijk toxischer is dan de PD-1-remmers. Het feit dat in 2015 alleen ipilimumab in de Verenigde Staten geregistreerd was als adjuvante behandeling, komt tot uiting in het feit dat slechts 28% van de 8.160 geïncludeerde patiënten met adjuvante immunotherapie behandeld werd. Hopelijk is dat percentage inmiddels veel hoger met de introductie van adjuvante PD-1-remmers.
Verder is het een opmerkelijke bevinding dat adjuvante immunotherapie een significant OS-voordeel opleverde bij patiënten met stadium IIIA- (p=0,03) en IIIC-melanoom (p<0,01), maar niet stadium IIIB-melanoom. Het ligt in de lijn der verwachting dat patiënten met verder gevorderde ziekte en een groter risico op recidieven (stadium IIIC) meer baat hebben bij adjuvante immunotherapie, maar het is onduidelijk waarom er bij stadium IIIA wel een significant OS-voordeel werd gevonden en bij stadium IIIB niet. Mogelijk berust dit op toeval en worden er bij een langere follow-up andere resultaten gevonden.
Omdat in Europa ipilimumab niet is geregistreerd als adjuvante therapie voor stadium III-melanoom kunnen de klinische resultaten van Moyers et al. niet gemakkelijk vertaald worden naar de dagelijkse praktijk in Nederland. Om hier wél inzicht in te krijgen is de DMTR vanaf december 2018 gestart met het registreren van stadium III-melanoompatiënten die in aanmerking komen voor adjuvante therapie. Door deze uitbreiding van de registratie hoopt de DMTR onder andere inzicht te krijgen in het ziektebeloop, de kenmerken van de patiënten en de real-worldwerkzaamheid en -veiligheid van de chirurgische ingreep en adjuvante behandeling.
Referenties
1. Van Zeijl MC, et al. Int J Cancer 2020 Jun 19 [Epub ahead of print]
2. Moyers JT, et al. AACR 2020: abstr 4338.
3. Eggermont AM, et al. Lancet Oncol 2015;16:522-30.
4. Weber J, et al. N Engl J Med 2017;377:1824-35.