De standaardbehandeling van lokaal gevorderde kanker van de endeldarm - chemoradiotherapie voorafgaand aan een totale mesorectale excisie, eventueel gevolgd door chemotherapie - voorkomt niet dat er een vrij groot risico is op het ontstaan van uitzaaiingen op afstand. In de RAPIDO-trial is onderzocht of een andere opzet van de preoperatieve behandeling deze kans verkleint. Dat blijkt drie jaar na de start van de behandeling inderdaad het geval te zijn, vertelt prof. dr. Corrie Marijnen, medisch clusterhoofd Radiotherapie bij het Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, en hoogleraar Radiotherapie in het Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden. Op basis hiervan durven de onderzoekers de stelling aan dat hun behandeling als de nieuwe standaardbehandeling voor deze vorm van rectumkanker beschouwd kan worden.1
De Rectal cancer And Preoperative Induction therapy followed by Dedicated Operation (RAPIDO)-studie was een open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studie waaraan 54 centra in zeven landen deelnamen; de meeste in Nederland en Zweden. De 912 deelnemende patiënten werden gerandomiseerd naar een experimentele en een controlegroep. De laatsten kregen de in het betreffende centrum gebruikelijke behandeling: 25 tot 28 bestralingen tot een maximum van circa 50 Gy, gecombineerd met tweemaal daags capecitabine. De experimentele groep kreeg 5 x 5 Gy radiotherapie gevolgd door chemotherapie met CAPOX of FOLFOX4, afhankelijk van wat in het behandelend centrum gebruikelijk is. In de buitenlandse centra werd gewoonlijk na de operatie nog chemotherapie gegeven.
De primaire uitkomstmaat van de studie was disease related treatment failure na drie jaar. Daar werd onder verstaan het ontstaan van locoregionale recidieven, metastasen op afstand of nieuwe primaire colorectale tumoren, dan wel het overlijden van de patiënt als gevolg van de behandeling. Drie jaar na de randomisatie traden de genoemde failures op bij 23,7% van de patiënten in de experimentele groep en bij 30,4% in de controlegroep. De verschillen waren weliswaar betrekkelijk klein, maar significant (HR 0,75; 95% BI 0,6-0,95; p=0,019).
Het verschil werd vooral veroorzaakt door een aanzienlijke afname van het ontstaan van metastasen op afstand. Die traden op bij 20,0% van de patiënten in de experimentele groep en bij 26,8% in de controlegroep. De verschillen tussen beide armen als het ging om de andere uitkomstmaten waren niet significant, zo niet afwezig. De overleving was na drie jaar voor beide groepen nagenoeg gelijk. De uitkomsten waren niet significant anders wanneer er na de operatie chemotherapie werd gegeven - zoals in het buitenland gebruikelijk is - of niet.
Het optreden van een complete pathologische respons trad in de experimentele groep tweemaal zo vaak op als bij de controles (28% tegen 14%), een significant verschil. In de toekomst zou voor deze patiënten een operatie overbodig kunnen zijn. Opvallend was dat vooral lichtere bijwerkingen als diarree vaker voorkwamen in de experimentele groep.
Standaard
Concluderend stellen de onderzoekers dat de resultaten de stelling rechtvaardigen dat de experimentele behandeling de status van standaardbehandeling verdient.
“Dat is misschien wel een boude uitspraak”, zegt Corrie Marijnen, “maar kijk eens naar de situatie vóór onze trial. Door verbeterde chirurgie en de introductie van preoperatieve radiotherapie was de kans op een lokaal recidief 5 tot 10%, afhankelijk van de uitgebreidheid van de tumor. Het is echter nog steeds zo dat een derde van de patiënten overlijdt aan metastasen op afstand. Met onze benadering van preoperatieve chemotherapie na een korte kuur radiotherapie zien we de afstandsmetastasen aanzienlijk afnemen.”
Voorafgaande aan de trial is er veel discussie geweest over het gegeven dat het in het buitenland gewoon is om adjuvant chemotherapie te geven en bij ons niet, vertelt Marijnen. “Dat krijg je in een internationale groep met verschillende tradities. Die bleken ook niet zomaar te overbruggen. De grootste bijdragen komen uit Nederland en Zweden. Daar verschilden de tradities met betrekking tot postoperatieve chemotherapie. Uiteindelijk hebben we afgesproken dat we deze optioneel zouden maken. De instituten die deelnamen moesten vooraf aangeven of ze wel of geen postoperatieve chemotherapie zouden geven. De meeste Nederlandse instituten meldden dat ze dit niet zouden doen; de meeste buitenlandse daarentegen wel. Daar heeft men bij de subsidieaanvraag bij KWF Kankerbestrijding heel lang tegenaan gehikt, maar uiteindelijk ging men akkoord. Als dat niet was gebeurd, dan hadden we de studie wellicht niet kunnen doen.”
Achteraf is Marijnen wel blij met deze afspraak. Die vergrootte volgens haar de bruikbaarheid van het onderzoek, omdat iedere deelnemer er zijn eigen aanpak in kon herkennen. “Zo konden we in subgroepanalyses bijvoorbeeld aantonen dat de preoperatieve chemotherapie superieur is aan de postoperatieve.”
Ze voegt hieraan toe dat het verschil tussen de Nederlandse benadering en die in het buitenland niet stevig onderbouwd is. “Het is vooral een kwestie van believers versus non-believers. Wij laten nu zien dat de verbeteringen vooral door de preoperatieve behandeling worden gerealiseerd. Daardoor kun je wat mij betreft spreken van een grote verandering. Vandaar dat we het een nieuwe standaard noemen.
Wat in Nederland nu wel speelt is dat we veel patiënten preoperatief chemotherapie zouden gaan geven, die ze tot nu toe niet krijgen. Dat introduceert toxiciteit voor een grote groep, terwijl maar een relatief kleine groep hier baat bij heeft. Wat we niet weten is of er inderdaad zes kuren met CAPOX nodig zijn. Wellicht kunnen we ook met vier kuren toe. Dat zou kunnen schelen in de toxiciteit. Daar zijn in de preoperatieve setting echter nog geen data over.”
Responsen
Volgens Marijnen en haar collega-onderzoekers kan de uitkomst van de trial op verschillende manieren verklaard worden. “Je weet nooit helemaal zeker of het resultaat is bereikt door een betere effectiviteit wanneer de chemotherapie preoperatief gegeven wordt of dat de compliance veel beter is. Is het werkingsmechanisme beter of is het makkelijker om het in de patiënt te krijgen? Als mensen zo’n grote operatie hebben gehad - en die is ingrijpender dan voor het coloncarcinoom - dan hebben ze een behoorlijke tijd nodig om te herstellen en dan lukt het lang niet altijd om chemotherapie te geven. Geef je diezelfde chemotherapie preoperatief, dat zie je dat patiënten van die 5 x 5 Gy bestralingsdoses maar beperkt last hebben. Je kunt dus vrij snel, na twee weken, met de chemotherapie starten. Dat is een voordeel, denk ik.”
Veel neoadjuvante kankerbehandelingen zijn opgezet om de erop volgende operatie eenvoudiger en minder risicovol te laten zijn. Dat was in het geval van RAPIDO niet per se de opzet, maar een effect is er wel, meldt Marijnen. “In de experimentele arm zien we dat bij een redelijk percentage patiënten een complete respons optreedt. Tegenwoordig wordt hierbij overwogen deze patiënten niet meer te opereren. Dat zou een groot voordeel van deze behandeling kunnen zijn, maar stelt wel de nodige eisen aan de follow-up. De patiënten zullen dan vaker moeten terugkomen en meer scopieën krijgen om er zeker van te zijn dat de tumor niet teruggekomen is. Er zijn echter patiënten die niet met die onzekerheid kunnen leven en dan toch maar geopereerd willen worden, al was het maar omdat ze het gevoel willen hebben dat ze alles gedaan hebben om beter te worden. Daartegenover heb je ook patiënten die absoluut niet geopereerd willen worden en elke mogelijkheid aangrijpen om een operatie te voorkomen.”
Praktijk
De onderzoekers stellen dat hun aanpak genoeg voordelen heeft om tot behandelstandaard gepromoveerd te worden. Dat wil echter niet zeggen dat deze nu alom in de praktijk gebracht wordt. “Hij is immers nog niet vertaald in een richtlijn”, meldt Marijnen. “Wat er wel gebeurt, is dat wij de mogelijkheid aankaarten bij patiënten. Een belangrijk punt in die gesprekken is wel dat er met deze behandeling geen overlevingswinst kan worden geboekt, terwijl gebleken is dat het meer toxiciteit kan geven. Ook bespreken we de mogelijkheid van orgaansparing; dat geen operatie nodig is bij een complete respons. We doen er dus alles aan om de patiënt in staat te stellen zijn voorkeuren te bepalen. Welke behandeling hij uiteindelijk krijgt, hangt daarvan af.”
Referentie
1. Bahadoer RR, et al. Lancet Oncol 2021;22:29-42.
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
