Op 10 juni hield prof. dr. Uulke van der Heide zijn inaugurele rede aan de Universiteit Leiden. De klinisch fysicus is groepsleider bij de afdeling Radiotherapie van het Antoni van Leeuwenhoek, en sinds 1 augustus vorig jaar bijzonder hoogleraar Beeldvormende technieken in de radiotherapie bij het Leids Universitair Medisch Centrum. Van der Heide pleit voor een andere bepaling van het doelgebied bij bestraling, waarbij de stralingsdosis gradueel afloopt. “We moeten de technische mogelijkheden beter benutten.”
Bestraling van tumoren kan tegenwoordig dankzij technologische vooruitgang tot op een paar millimeter nauwkeurig. “Dat is nauwkeuriger dan de bepaling van het doelgebied voor bestraling”, vertelt prof. dr. Uulke van der Heide. In de dagelijkse praktijk tekenen radiotherapeuten het doelgebied in op een MRI-scan of andere beelden van de radioloog. “Maar laat je één tumor door verschillende radiotherapeuten intekenen, dan zie je variaties tot in de orde van 5, 7, soms zelfs 10 of 15 millimeter, laten meerdere studies zien.”
Grillige randen
Die variatie is op zich niet vreemd. Prostaattumoren bijvoorbeeld vertonen op microscopisch niveau heel grillige randen, terwijl de beeldvormende techniek – zoals MRI – een relatief grove resolutie kent. “Aan de randen van een tumor zie je op een MRI-scan veel pixels waar zich wel enkele tumorcellen bevinden, maar niet zoveel. Vanuit die constatering kwam het idee om daar een geleidelijke dosis op te geven”, aldus Van der Heide. Binnen de radiotherapie weet men sinds jaar en dag dat de kans dat je alle kankercellen ‘omkegelt’ toeneemt met de stralingsdosis. “Tot nu toe krijgt de tumor zelf een hoge dosis en het weefsel er vlak omheen een tussenliggende dosis – niet omdat we daar tumorcellen zien, maar omdat we uit ervaring weten dat er toch tumorcellen kunnen zitten. Verder van de tumor vandaan proberen we het gezonde weefsel zo goed mogelijk te sparen.”
Deze aanpak is nog vrij binair, terwijl graduele bestraling goed mogelijk is. “We moeten beter gebruik gaan maken van de technische mogelijkheden die er zijn”, vindt Van der Heide.
Samen met collega’s ontwikkelde de klinisch fysicus een model dat op basis van MRI per voxel (volume-element) in de plaatjes aangeeft wat de kans is dat er tumorweefsel voorkomt. Om te valideren hoe goed dit model klopt, onderzocht Van der Heide bij het Antoni van Leeuwenhoek in samenwerking met het Universitair Ziekenhuis Leuven patiënten die een prostatectomie ondergingen. De resultaten waren positief: gebieden met een hoge kans op aanwezigheid van tumorweefsel komen inderdaad overeen met de locaties die de patholoog als tumor identificeert.
Dosisbepaling
De volgende stap is het bepalen van de dosis. “Als we kiezen voor een statistische benadering, dan kunnen we het dosisniveau afstemmen op de kans dat zich tumor in een stukje weefsel bevindt, op basis van de MRI-beelden. De dosis valt dan geleidelijk af naar de rand toe. Maar hoe dat het beste kan, moeten we nog uitvinden.” In de zogeheten FLAME-studie, een gerandomiseerde fase 3-studie, onderzocht Van der Heide sinds 2009 samen met prof. dr. Marco van Vulpen (UMC Utrecht) de klinische uitkomst voor bestraling. “We zijn geïnteresseerd in de dosis-effectrelatie. Kunnen we aan de hand van tumorkarakteristieken zien of de dosis meer of minder effect heeft? Welke karakteristieken in de beeldvorming bepalen of tumorweefsel meer of minder gevoelig is voor straling?” Een mogelijk aanknopingspunt is de Gleason-gradering, een op tumordifferentiatie gebaseerde prognostische factor voor prostaatkanker. Die zou kunnen correleren met stralingsgevoeligheid. “Er zijn aanwijzingen in de literatuur dat zo’n correlatie mogelijk is, maar die is nog niet bewezen”, legt de hoogleraar uit. “We moeten de data van de FLAME-studie nog analyseren om uitsluitsel te kunnen bieden.”
De Gleason-score is een vertrouwde medische maat, maar Van der Heide wil verder gaan. “De volgende stap is het op abstracte wijze kijken naar de karakteristieken in plaatjes: heterogeniteit, verdeling van grijswaarden… je kunt tientallen tot honderden karakteristieken bedenken die mogelijk associëren met de uitkomst”, zegt hij. Radiomics is het buzzwoord dat is toegekend aan deze discipline, en de verwachtingen zijn hooggespannen.
Niet altijd trials nodig
Of een nieuwe manier van bestralen per definitie via gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s) moet worden gevalideerd, betwijfelt Van der Heide. “Op zich ben ik een groot voorstander van RCT’s, maar je moet wel goed nadenken over de vraag die je hebt”, verklaart hij. “Voor radiotherapie geldt namelijk, anders dan bij geneesmiddelen, dat we zeker weten waar we wel en geen dosis deponeren, en dus ook dat we andere locaties niet beïnvloeden. Dat mag je niet negeren. Als je tijdens een bestraling weet dat je met een nieuwe techniek een gezond orgaan naast een tumor kunt sparen, bijvoorbeeld de speekselklieren bij hoofd-halstumoren, dan is het onnodig en daardoor onethisch om patiënten in een studie te gaan randomiseren om uit te zoeken of je daadwerkelijk minder toxiciteit vindt. Er is dan weliswaar geen epidemiologisch bewijs voor verminderde toxiciteit met de nieuwe techniek, maar wel fysisch bewijs, en dat is minstens even hard.”
Maar bij andere vragen liggen de zaken anders. “Bij prostaatkanker werken we sinds een jaar of vijftien met goudzaadjes, waardoor de onzekerheidsmarges bij bestraling sterk zijn verkleind. De toxiciteit van de behandeling – met name voor de endeldarm – is dan ook drastisch afgenomen, blijkt uit opeenvolgende cohortstudies. Maar welk effect heeft betere positieverificatie op de tumorcontrole? Misschien krijgen de rafelrandjes van de tumor nu wel te weinig dosis, juist doordat we nauwkeuriger werken. Geven we zo microscopische uitbreiding wellicht een kans? Voor dit soort vragen heb je wél RCT’s voor nodig.”
Technische kennis toepassen
Van der Heide pleit ervoor om fysici vaker te laten meedenken over de opzet van studies. “Zo kunnen we er ook voor zorgen dat we behalve over de epidemiologische uitkomstmaten tegelijk ook kennis vergaren over dosis-effectrelaties.” Zelf is hij min of meer toevallig in het vakgebied gerold. “Na mijn studie natuurkunde in Utrecht promoveerde ik bij de vakgroep Biofysica aldaar, op onderzoek naar motoreiwitten”, vertelt hij. “Aansluitend was ik postdoc in het buitenland, en daarna werd ik bij toeval gewezen op het vakgebied van de klinische fysica.” Inmiddels ligt de radiotherapie hem na aan het hart. “Ik vind het geweldig om technische kennis toe te passen bij de behandeling van patiënten.”
Dr. Diana de Veld, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
