Tumoren ter plekke diagnosticeren en behandelen met zo min mogelijk nevenwerkingen, dat is de inzet van de radionuclidentherapie die dr. Bart Cornelissen, werkzaam in het UMC Groningen en de University of Oxford, Verenigd Koninkrijk, heeft ontwikkeld. Met een subsidie van KWF Kankerbestrijding wil hij deze nieuwe therapie verder onderzoeken in kankercellijnen en diermodellen, in de hoop dat deze in de nabije toekomst toegepast kan worden bij een breed scala aan tumoren bij mensen.
Bart Cornelissen, van huis uit chemicus, rolde gaandeweg zijn carrière in het onderzoek naar radioactieve moleculen, toegepast bij kanker. Hij is werkzaam op de afdeling Nucleaire Geneeskunde en Moleculaire Beeldvorming van het UMC Groningen en is associate professor bij de afdeling Oncologie van de University of Oxford. Al jaren werkt hij aan de ontwikkeling van moleculen die radioactief gelabeld zijn - zogeheten radiofarmaceutica - waarmee tumoren heel gericht kunnen worden aangepakt. Deze techniek kan ingezet worden voor zowel de diagnose als de behandeling van tumoren. “Een radioactief isotoop kan gehangen worden aan bijvoorbeeld een klein molecuul, een proteïne, een antilichaam, een peptide of een micropartikel, afhankelijk van de tumor die moet worden bereikt. Deze liganden moeten daarom zoveel mogelijk tumorspecifiek zijn.”
Radioactief isotoop
Het grote voordeel van radionucliden is dat ze tumoren en uitzaaiingen in het hele lichaam kunnen bereiken en dat het ook mogelijk is om de radioactief gelabelde moleculen herhaaldelijk - via injectie - toe te dienen, legt Cornelissen uit. “Hierdoor is het mogelijk om te kijken waar de tumor zit, maar ook welke therapie zou kunnen helpen.” Met een radionuclide kunnen diverse typen straling ter plaatse van de tumor worden gebracht. “Stuur je er een ligand met een radioactief isotoop heen die gammastraling uitzendt, dan kun je met een speciale camera de tumor in beeld brengen. Gammastraling is namelijk geschikt voor beeldvorming. Dan zit je aan de diagnostische kant. Je weet dan waar de tumor zit en ook hoe de anatomie en biologie is. Stuur je vervolgens hetzelfde ligand erheen, maar dan met een radioactief isotoop eraan die alfa-, bèta- of Auger-elektronstraling uitzendt, dan kun je de tumor van binnenuit kapot bestralen, omdat deze typen straling daar - in tegenstelling tot gammastraling - geschikt voor zijn. Dat is een groot voordeel ten opzichte van uitwendige bestraling, die bijwerkingen geeft op gezond weefsel dat mee bestraald wordt.”
Auger-isotoop
Cornelissen heeft van KWF Kankerbestrijding subsidie gekregen om een veelbelovende radionuclidetherapie verder te ontwikkelen. “Dit betreft een Auger-isotoop, jodium-123, dat gekoppeld is aan een PARP-remmer.” PARP staat voor poly-ADP-ribose-polymerase en is een eiwit dat in de cel dient om DNA-schade te repareren. Voorbeelden van PARP-remmers die op de markt zijn gebracht, zijn niraparib, olaparib en rucaparib, gebruikt bij bijvoorbeeld ovarium- en mammacarcinomen.
Een belangrijke eigenschap van deze Auger-isotoop is dat de straling die wordt uitgezonden een reikwijdte heeft van enkele nanometers, zegt Cornelissen: “Ter vergelijking: alfa- en bèta-emitters hebben een stralingsbereik tot een paar millimeter. Een reikwijdte van enkele nanometer - de straling komt dus een miljoen keer minder ver - betekent dat je met de Auger-isotoop maar een heel klein gebied kan bestralen, ter grootte van een DNA-streng. Het doel is om met deze therapie enkel het DNA van de kankercel te beschadigen. Vanwege de kleine straal moet je deze therapie heel dicht bij het DNA, in de kankercel brengen. Bevindt de radionuclide zich buiten de cel, dan werkt deze niet. Dat heeft hopelijk als groot voordeel dat er weinig bijwerkingen zullen optreden.”
Theranostics
De nieuw te onderzoeken radionuclidetherapie valt onder de noemer theranostics, wat wil zeggen dat de isotoop-ligandcombinatie wordt gebruikt voor zowel de diagnostiek als de therapie van de tumor, vertelt Cornelissen. “Via injectie wordt de jodium 123-isotoop gekoppeld aan de PARP-remmer toegediend. Op een gegeven moment vervalt deze isotoop, de halfwaardetijd is dertien uur. Bij verval zendt deze isotoop gammastraling uit. We kunnen aan de hand daarvan bepalen waar de radioactief gelabelde moleculen zich bevinden en dus waar de tumor zit, maar ook of er genoeg PARP in de tumor aanwezig is om deze daadwerkelijk schade te kunnen toebrengen. Na verval van de jodium 123-isotoop worden ook Auger-elektronen uitgezonden, die ter plaatse het tumor-DNA beschadigen. Door deze gerichte beschadiging zullen de kankercellen sterven en wordt de tumor kleiner.”
PARP-enzym
De PARP-remmer zorgt dat de isotoop precies op de gewenste plaats komt: bij het DNA van de tumor. “Het PARP-enzym is een van de meest voorkomende nucleaire proteïnen die in het lichaam voorkomen. Dit enzym speelt een belangrijke rol bij het herstel van DNA-schade. Door normale energiemakende processen en door toxines of straling uit onze omgeving ontstaat biologische schade aan het DNA. Het PARP-enzym helpt deze schade te herstellen. Een PARP-remmer blokkeert dit herstelproces: deze zorgt dat het PARP-enzym niet meer loskomt van het DNA, waardoor de DNA-schade definitief is. Wordt een PARP-remmer radioactief gelabeld, dan ontstaat er dus een hoge concentratie van het radioactieve isotoop dichtbij het DNA.”
PARP-remmers zijn selectief voor kankercellen. “Kankercellen zijn veel gevoeliger voor PARP-remmers dan gezonde cellen. Dat komt doordat er in kankercellen veel meer beschadigd DNA aanwezig is dan in gezonde cellen. Bovendien zijn kankercellen slechter in het herstellen van beschadigd DNA.”
Veelbelovend
Radionuclidentherapie is volgens Cornelissen een veelbelovende strategie om tumoren te bestrijden. Hij verwacht dat dit type behandeling in de toekomst voor veel meer typen tumoren ingezet gaat worden. “Radionucliden die tot nu toe op de markt zijn gebracht, zijn vooral gericht op neuro-endocriene tumoren en prostaatcarcinomen. Omdat het PARP-eiwit in veel tumoren voorkomt, verwachten we met onze nieuwe therapie een breder scala aan tumoren te kunnen bestrijden.”
Stap naar mensen
De gepatenteerde therapie die Cornelissen onderzoekt, verkeert momenteel nog in het beginstadium. Met behulp van de KWF-subsidie wil hij de behandeling verder ontwikkelen, met als doel dat deze uiteindelijk bij mensen getest kan worden. “De eerste resultaten zijn positief: in kankercellijnen en preklinische dierstudies is aangetoond dat deze behandeling goed werkt. De stap die we nu gaan zetten, is dat we kijken wat voor soort tumoren we met de nieuwe therapie kunnen behandelen en wat de mogelijke nevenwerkingen zijn. Dat doen we in het laboratorium aan de hand van kankercellijnen en diermodellen. We willen ook de moleculaire mechanismen in kaart brengen. Is deze onderzoeksfase succesvol afgerond, dan willen we de stap naar mensen zetten. We verwachten dat dit project ongeveer drie jaar gaat duren. In september/oktober van dit jaar hopen we hiermee te starten.”
Perfecte plek
Cornelissen is in zijn nopjes met zijn onderzoeksomgeving. “Het UMC Groningen is een perfecte plek voor het onderzoek naar radionuclidentherapie. We hebben een geweldige historie in het doen van klinische trials met radioactief gemerkte producten. Het nieuwe onderzoek zal dan ook vooral in het UMC Groningen plaatsvinden, waarbij vanuit het departement Nucleaire Geneeskunde en Moleculaire Beeldvorming samengewerkt wordt met de departementen Radiotherapie, Oncologie en Scheikunde. Verder werken we samen met de afdelingen Oncologie en Scheikunde van de University of Oxford.”
Drs. Marc de Leeuw, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
