Radio- en immunotherapie kunnen elkaars werking versterken, blijkt uit steeds meer studies. Het onderzoek naar de optimale combinaties en timing staat echter nog in de kinderschoenen. Radiotherapeut prof. dr. Jan Bussink (Radboudumc, Nijmegen) geeft toelichting bij deze nieuwe ontwikkelingen.
“Door het effect op het micromilieu van de tumor en het immuunsysteem kan radiotherapie mogelijk ingezet worden als systeemtherapie”, aldus de hoogleraar Experimentele Radiotherapie. Hij onderzoekt onder andere de rol van het micromilieu van een tumor bij resistentie tegen radiotherapie. Onlangs heeft de onderzoeksgroep van professor dr. Gosse Adema, die zich richt op immunotherapie, zich bij het laboratorium van Jan Bussink gevoegd. “Die krachten gaan we nu combineren. We verwachten dat modulatie van het micromilieu ook een goed effect zal hebben op immunotherapie.” Door radiotherapie te combineren met immunotherapie, en mogelijk ook nog het micromilieu te modificeren, hopen ze de uitkomst van de behandeling te kunnen verbeteren.
Systemisch effect
Radiotherapie kan het immuunsysteem activeren, legt Bussink uit. “In de radiotherapie is traditioneel altijd bestraald met een betrekkelijk lage stralingsdosis, meestal van 2 Gy per keer. Die dosis geeft over het algemeen een mitotische celdood, dat wil zeggen dat cellen doodgaan zodra ze gaan delen. Na enkele delingsrondes gaat de hele groep cellen te gronde. Dit is een vrij rustige manier van celdood, en geeft betrekkelijk weinig immuunrespons. Bij een hogere stralingsdosis, 5-15 Gy per keer, krijg je een andere vorm van celdood waarbij meer tumorcelfragmenten vrijkomen. Die fragmenten komen in de lymfeklieren terecht waar de uitrijping van dendritische cellen plaatsvindt, en die vallen vervolgens de tumor aan. Daarvoor lijkt niet zozeer een hogere absolute stralingsdosis nodig te zijn, maar vooral een hogere dosis per keer”, aldus Bussink.
Op die manier kan bestraling van één tumor ook leiden tot groeiremming van uitzaaiingen buiten het bestraalde gebied. Dit effect, ook wel het abscopal effectgenoemd, is al vaker beschreven in de literatuur, maar wordt in de praktijk weinig gezien.1 “Als ik in een zaal met 200 radiotherapeuten vraag wie dit wel eens gezien heeft, steken twee of drie mensen weifelend hun hand op”, vertelt Bussink. “Maar het feit dat het bestaat is wel interessant. Als je nu behalve met bestraling het immuunsysteem ook nog modificeert met bijvoorbeeld een PD-L1-remmer of een andere stof, dan krijg je een versterking van dit effect.” Zo bleek in preklinische studies bij muizen dat bestraling van een tumor op de ene poot, in combinatie met modificatie van het immuunsysteem, de tumor op de andere poot kon doen verdwijnen.2,3
Durvalumab na chemoradiotherapie
Die benadering is ook gebruikt in de PACIFIC-studie.4 Patiënten met stadium III niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) werden 1-42 dagen na de standaard chemoradiotherapie gerandomiseerd tussen consolidatie met de PD-L1-remmer durvalumab of placebo. De recent gepubliceerde analyse liet een sterke verbetering zien van de mediane progressievrije overleving (16,8 versus 5,6 maanden met durvalumab versus placebo; HR 0,52; p<0,001). Na achttien maanden was de progressievrije overleving respectievelijk 44,2% en 27,0%. Bussink is enthousiast over deze resultaten. “De fracties van 2 Gy die ze in deze studie gegeven hebben zijn eigenlijk wel klein, en sommige mensen denken dat je de immunotherapie sneller na de chemoradiotherapie moet geven. Maar dit is het sterkste effect dat we gezien hebben bij longkanker in twintig jaar.”
Timing immunotherapie
Op welk moment immunotherapie het beste gegeven kan worden - voor, tijdens of na radiotherapie - is nog een punt van discussie. “Volgens sommigen moet er zo min mogelijk tijd tussen zitten, en is gelijktijdig geven misschien wel het beste. Aan de andere kant werd in de PACIFIC-studie gemiddeld drie weken later pas gestart met immunotherapie. In de KEYNOTE-001-studie vergeleken onderzoekers patiënten die ooit bestraald waren met patiënten die nooit bestraald waren.5 Het interval tussen bestraling en immunotherapie was gemiddeld ongeveer acht maanden. Ook hierbij zijn aanmerkingen te maken: een selecte patiëntengroep, een secundaire analyse, niet gerandomiseerd. Los daarvan zie je wel dat patiënten die ooit bestraald zijn een betere overleving hebben dan patiënten die nooit bestraald zijn. Het memory-effect lijkt lang aanwezig te zijn, wat een sterk argument is om ook op een later moment na bestraling immunotherapie te geven.
Theoretisch lijkt het echter het beste om die behandelingen zo snel mogelijk te combineren. Mitotische celdood vindt plaats binnen enkele dagen, maar hogere bestralingsfracties leiden tot een acutere vorm van celdood binnen enkele uren tot een dag na bestraling. Op het moment dat die celfragmenten er zijn is het van belang om het immuunsysteem optimaal geactiveerd te hebben. Dat is een argument om radiotherapie en immunotherapie het liefst tegelijk te geven.”
Betrekkelijk veilig
Toevoegen van immuno- aan radiotherapie lijkt tot nu toe weinig extra toxiciteit te geven. “Dat is wat we ook opmerken in de praktijk. Bij patiënten die behandeld worden met pembrolizumab, wat een redelijk lange halfwaardetijd heeft (eliminatie-T½ is 25 dagen), kun je soms niet anders dan bestralen, bijvoorbeeld in een acute situatie. Dat wordt dan toch maar gedaan, waarbij de patiënt goed in de gaten wordt gehouden. Dat lijkt tot nu toe betrekkelijk veilig te zijn. Soms kun je wel een behoorlijke huidreactie krijgen op de combinatiebehandeling, vooral als de huid in of dicht bij het doelgebied zit”, is de ervaring van Bussink. “Zolang we elkaar (longartsen en radiotherapeuten) op de hoogte houden, doen we dit in principe wel.”
In de Nederlandse PEMBRO-RT-studie, die onlangs is gepresenteerd op het ASCO 2018-congres, kregen patiënten met gevorderd NSCLC wel of geen stereotactische radiotherapie (SBRT) binnen zeven dagen voorafgaand aan pembrolizumab.6 Deze combinatie resulteerde eveneens in weinig extra toxiciteit, en werd goed verdragen. De onderzoekers zagen een hogere mate van respons en een trend tot verbeterde ziektecontrole, hoewel geen statistische significantie werd bereikt.
Optimaliseren
Naast klinische studies waar Bussink bij betrokken is, richt zijn groep zich vooral op translationeel onderzoek. “We kijken momenteel bij patiënten naar het effect van hoge doses (stereotactische) radiotherapie op het immuunprofiel in het bloed. Hierbij kijken we vooral naar de timing, die is waarschijnlijk cruciaal.” Hij denkt dat de combinatie van radio- en immunotherapie zeker deel uit gaat maken van de standaardbehandeling, niet alleen bij longkanker maar ook bij andere vormen van kanker. Hoe het optimaal moet vergt echter nog verder onderzoek. Nieuwe ontwikkelingen in de radiotherapie kunnen daar mogelijk aan bijdragen. “Met een MR-linac, een MR-apparaat waar een versneller in zit, kun je heel precies bestralen. Zo precies dat je alleen de tumor bestraalt, en de lymfeklieren niet. Omdat daar de uitrijping van dendritische cellen plaatsvindt, denken we dat het niet meebestralen van de lymfeklieren mogelijk een beter effect laat zien.” Bussink hoopt dit apparaat in het Radboudumc beschikbaar te krijgen.
Referenties
1. Reynders K, et al. Cancer Treat Rev 2015;41:503-10.
2. Dovedi SJ, et al. Clin Cancer Res 2017;23:5514-26.
3. Demaria S, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58:862-70.
4. Antonia SJ, et al. N Engl J Med 2017;377:1919-29.
5 Shaverdian N, et al. Lancet Oncol 2017;18:895-903.
6. Theelen WS, et al. J Clin Oncol 2018;36 (suppl): abstr 9023.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl2018 vol 2 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
