Net als radiotherapie behoort immunotherapie inmiddels bij veel vormen van kanker tot het standaard behandelarsenaal. Het gebruik van de combinatie van radio- en immunotherapie staat echter nog in de kinderschoenen. Tijdens het internationale congres ‘Bridging Radiotherapy & Immunotherapy’ (Nijmegen, 30 september-1 oktober 2021), georganiseerd door de afdeling Radiotherapie en het Radiotherapy & OncoImmunology Laboratory (ROI) van het Radboudumc, Nijmegen, gingen enkele sprekers nader in op de wisselwerking tussen beide vormen van therapie en de zoektocht naar een zo gelukkig mogelijk huwelijk tussen beide behandelopties.
Het afgelopen decennium heeft immunotherapie, meer in het bijzonder checkpointblokkade, zich opgewerkt tot de vierde pijler onder de behandeling van kanker, naast chirurgie, radio- en chemotherapie. En terwijl de combinaties van radiotherapie met chirurgie en chemotherapie al lang en breed routine zijn, komt nu ook de combinatie van radio- en immunotherapie voorzichtig uit de startblokken. Het idee daarbij is dat radiotherapie een effectieve manier is om de tumor gevoeliger te maken voor de immunotherapie. Om dit in de klinische praktijk waar te maken, is zowel gedetailleerde kennis nodig over de wisselwerking tussen de tumor en het immuunsysteem als over de invloed van radiotherapie op de tumor en de directe omgeving.
Cyclus
Het eerste, de wisselwerking tussen immuunsysteem en tumor, is een continu verlopend proces, hield prof. dr. Jannie Borst (Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden) haar gehoor voor. “We spreken niet voor niets over de cancer-immunity cycle. Hierbij leidt presentatie van tumorantigenen door dendritische cellen tot activering en rijping van cytotoxische T-cellen, die via de bloedstroom de tumor infiltreren en de tumorcellen doden. Hierbij komen weer nieuwe tumorantigenen vrij die de cyclus gaande houden.
Radiotherapie kan deze cyclus op diverse niveaus beïnvloeden, zoals de presentatie en/of het vrijkomen van tumorantigenen bevorderen en het vrijkomen van cytokinen en andere signaalstoffen die van invloed zijn op het immuunsysteem beïnvloeden, hetgeen van invloed zal zijn op de aanmaak van nieuwe cytotoxische T-cellen. Ook kan radiotherapie de samenstelling veranderen van de directe tumoromgeving, waardoor de toegankelijkheid van de tumor voor immuuncellen verandert. Idealiter leidt radiotherapie tot een sterkere immuunrespons tegen de tumor, waarvan ook eventueel aanwezige andere tumorlaesies dan de bestraalde tumor het slachtoffer worden.”
Tumordrainerende lymfeklier
Dat laatste, het zogeheten abscopaal effect, is echter zeldzaam, dus zo ideaal als hiervoor geschetst is de dagelijkse praktijk niet. Vandaar het idee de cancer-immunity cycle nog een extra duwtje in de rug te geven met behulp van immunotherapie. In de huidige klinische praktijk betekent dit het toedienen van anti-CTLA-4- of anti-PD-1-antilichamen. Tot nu toe was het idee dat anti-CTLA-4 met name invloed heeft op de interactie tussen antigeenpresenterende en T-cellen in de lymfeklieren, terwijl anti-PD-1 vooral de cytotoxische activiteit van de tumorspecifieke (CD8+) T-cellen in de tumor vergroot.
Recent onderzoek heeft echter uitgewezen dat anti-PD-1-antilichamen ook (of vooral) de interactie beïnvloeden tussen antigeenpresenterende dendritische en (naïeve) T-cellen in de tumordrainerende lymfeklier, vertelde Borst.1 “Na het blokkeren van de communicatie tussen lymfeklier en tumor heeft anti-PD-1-therapie geen effect meer op de tumor.”
Helpsignaal
Een tweede belangrijke stap om te komen tot de aanmaak van effectieve, tumorspecifieke CD8+ T-cellen is het ‘help’-signaal in de lymfeklier. Dit helpsignaal ontstaat in de lymfeklier als de reeds geactiveerde, CD8+ T-cellen in een type I-interferonrijke omgeving samenkomen met geactiveerde, CD4+ T-cellen en dendritische cellen, legde Borst uit.
“Door dit helpsignaal ontstaan er cytotoxische T-cellen met amper expressie van inhiberende oppervlakte-eiwitten als PD-1, LAG3 en BTLA. Dit, en aanvullende veranderingen, maakt dat de cytotoxische T-cellen goed kunnen doordringen in de tumor en de tumorcellen goed kunnen vernietigen. Zonder helpsignaal ontstaan er cytotoxische T-cellen met een hoge expressie van PD-1 et cetera, en met weinig cytotoxische capaciteit. Juist deze ‘helpless’ cytotoxische cellen vinden we terug in tumoren. Je kunt hun cytotoxische activiteit wel enigszins verhogen met anti-PD-1-therapie, maar uiteindelijk raken ze terminally exhausted.”
Een goede immuunrespons vereist dus een goed helpsignaal. Radiotherapie kan hierbij een rol spelen, stelde Borst. “Als gevolg van radiotherapie komen tumorantigenen vrij die kunnen leiden tot activering van CD4+ T-cellen, radiotherapie stimuleert de aanmaak van type I-interferon, en radiotherapie activeert dendritische cellen. Kortom, radiotherapie creëert mede een gunstig platform voor het genereren van effectieve, tumorspecifieke cytotoxische T-cellen.”
Gefractioneerde radiotherapie
De volgende vraag is hoe je in de klinische praktijk radio- en immunotherapie het beste kunt combineren. Dr. Silvia Formenti (New York, Verenigde Staten) presenteerde uitkomsten van het (vooral preklinische) onderzoek dat zij de afgelopen tien jaar op dit gebied heeft uitgevoerd. Aanhakend bij het betoog van Borst stelde zij dat radiotherapie “de tumor verandert in een ‘in-situvaccin’. Dit verklaart hoe ook een lage, niet-ablatieve dosis radiotherapie kan leiden tot een effectieve antitumorrespons en een abscopaal effect.”
In het door Formenti gebruikte muismodel werkt radiotherapie synergistisch met anti-CTLA-4-therapie, liet zij zien. Het interessante daarbij is dat het abscopaal effect alleen dan optreedt als de radiotherapie gefractioneerd wordt toegediend. Nader onderzoek heeft laten zien dat de gefractioneerde radiotherapie leidt tot de type I-interferonrijke omgeving die, zoals Borst al had uitgelegd, noodzakelijk is voor de aanmaak van effectieve, tumorspecifieke cytotoxische T-cellen in de lymfeklieren.2
Formenti: “Meer in detail: de door de radiotherapie in de cel vrijgekomen DNA-fragmenten activeren de cGAS-STING-route, een systeem dat de cel verdedigt tegen DNA-virussen. Activering van cGAS-STING leidt tot aanmaak van type I-interferon, wat op zijn beurt leidt tot het aantrekken van BATF3 dendritische cellen in de lymfeklieren en de aanmaak van effectieve cytotoxische T-cellen. Die kunnen vervolgens zowel de bestraalde tumor als abscopale tumoren aanvallen. Aanvullend onderzoek liet bovendien zien dat hierbij met name het vrijgekomen mitochondriale DNA de aanjager is van de immuunrespons en het abscopale effect.”
Het onderzoek bood ook een verklaring voor het feit dat een enkele hoge dosis radiotherapie niet leidt tot een abscopaal effect en fractionering van dezelfde dosis wel. “Een hoge dosis activeert Trex1, een DNA-exonuclease dat de DNA-fragmenten opruimt voordat ze de cGAS-STING-route kunnen activeren.”
In de kliniek
Formenti heeft inmiddels de preklinische bevindingen kunnen bevestigen in een klinische studie.3 Hierin werden 39 patiënten met gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom bestraald op één metastase (5 x 6 Gy of 3 x 9,5 Gy) in combinatie met vier giften van de CTLA-4-remmer ipilimumab. “Dit leidde tot een responspercentage van 18%, met langdurige responsen. We zagen bij de patiënten met een respons ook een toename in de concentratie interferon-β in het serum na de radiotherapie en een expansie van CD8+ T-cellen die een antigeen herkennen dat in de tumor tot expressie is gekomen als gevolg van de radiotherapie.”
Ook enkele andere klinische studies hebben inmiddels laten zien dat radio- en immunotherapie een veelbelovend koppel vormen. Nog niet duidelijk is hoe het huwelijk tussen deze twee behandelopties de meeste kans van slagen heeft. Wat is de optimale fractionering van de radiotherapie? Wat is de ideale sequentie van radio- en immunotherapie? Op welke tumorlaesie moet de radiotherapie zich richten? Veel onderzoeksgroepen, waaronder die in Nijmegen, richten zich op die cruciale vragen.
Referenties
1. Borst J, et al. Nat Rev Immunol 2018;18:635-47.
2. Vanpouille-Box C, et al. Nat Commun 2017;8:15618.
3. Formenti SC, et al. Nat Med 2018;24:1845-51.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
