Neuro-endocriene tumoren zaaien doorgaans uit naar de lever. Wanneer het onmogelijk is om ze operatief te verwijderen, is radio-embolisatie een mogelijke behandeling. In zijn proefschrift ‘Hepatic radioembolization in neuroendocrine neoplasms’ onderzocht de Utrechtse nucleair geneeskundige dr. Arthur Braat de huidige status en toekomstige perspectieven van radio-embolisatie. Hij won er afgelopen najaar de Woldringprijs mee voor het beste proefschrift van het jaar op het gebied van de nucleaire geneeskunde of een van de ondersteunende vakgebieden.
Radio-embolisatie heeft zich sinds de jaren negentig van de vorige eeuw bewezen als effectieve therapie voor verschillende soorten levertumoren. Aanvankelijk werd zij vooral toegepast als behandeling voor hepatocellulaire carcinomen. Bij de behandeling worden miljoenen radioactieve bolletjes of microsferen van circa 30 micrometer ingespoten in de leverslagader. De bolletjes verspreiden zich via het slagaderlijk netwerk en stranden in de kleinste haarvaten in en rondom de levertumoren. Deze worden dus lokaal bestraald. De bloedvoorziening van de lever blijft goeddeels intact. “Dat wil je ook”, zegt Arthur Braat, “want de straling werkt het beste als er zuurstofradicalen ontstaan en daar is aanvoer van zuurstof voor nodig. Anders richt de straling niets uit.”
Bij radio-embolisatie worden verschillende partikels gebruikt. Vaak gaat het om Yttrium-90 in hars of glas of Holmium-166 verpakt in biologisch afbreekbaar materiaal (zie Kader). De yttriumpartikels blijven daardoor permanent in het lichaam, terwijl die van holmium na ongeveer een jaar verdwijnen. De holmiumstraling - halfwaardetijd 26 uur - is dan al uitgewerkt. De bètastralen dringen tot maximaal 8 mm het weefsel binnen. “De invloed op gezond leverweefsel is dan ook veel kleiner dan bij externe bestraling”, benadrukt Braat. “Je kunt met conventionele externe bestraling tot 60 Gy gaan. Daarboven induceer je leverfalen. Nu kun je tot meer dan 1.000 Gy in de tumor krijgen, zonder dat er noemenswaardige schade aan gezond weefsel optreedt. Er ontstaat natuurlijk wel wat schade, maar het regenerend vermogen van de lever is groot, zodat de schade beperkt blijft. Radio-embolisatie is inmiddels een gevestigde behandeling. Het gaat er nu om goede toepassingen te ontwikkelen en te perfectioneren.”
HEPAR PLuS
Dat is precies waar Braats proefschrift over gaat: de huidige status en toekomstige perspectieven van radio-embolisatie bij neuro-endocriene tumoren (NET).1 Radio-embolisatie bij NET laat veelbelovende resultaten zien: tumoren stabiliseren of slinken, hormoongerelateerde klachten nemen af en de mediane overleving neemt toe. Naast veelbelovende klinische resultaten zijn er ook snelle technische ontwikkelingen. Daardoor heeft radio-embolisatie de potentie om een geïndividualiseerde behandeling te worden, meent Braat.
Deze positieve klinische resultaten komen vooral naar voren uit doorgaans betrekkelijk kleine, retrospectieve studies, zo laat Braat in een meta-analyse zien. Daarin concludeert hij dat er grote behoefte bestaat aan prospectieve gerandomiseerde trials, waarin radio-embolisatie niet alleen op zichzelf wordt onderzocht, maar ook in combinatie met bij NET gangbare systemische behandelingen zoals peptidereceptor-radionuclide- (PRRT) of chemotherapie. Braat voorzag in die behoefte met de fase 2-HEPAR PLuS-studie.
“De combinatie met PRRT werd al op grote schaal toegepast”, legt hij uit, “zonder dat daar een goede prospectieve studie aan ten grondslag lag. Retrospectief was duidelijk dat de combinatie geen additionele schade aanricht. Bij beide groepen - met of zonder voorafgaande PRRT - was bij 16% sprake van een afname van de tumoractiviteit. Maar omdat de PRRT-groep klein was, kon je daar geen harde conclusies aan verbinden. Daar kwam bij dat de behandelingen op verschillende tijdstippen voor de embolisatie waren gegeven. Soms zaten er maanden tussen. In een prospectieve studie kun je daar regels aan stellen. Dat hebben we ook gedaan in de HEPAR PLuS-studie: de embolisatie moest binnen twintig weken na de behandeling met PRRT plaatsvinden.”
De studie laat zien dat, met het oog op tumorreductie, de toevoeging van radio-embolisatie na de eerdere PRRT duidelijke voordelen heeft bij patiënten met resterende leverziekte.2 Drie maanden na radio-embolisatie vertoonde 43% van de dertig geïncludeerde patiënten een respons bovenop eventuele resultaten van de eerdere PRRT. De rest had stabiele ziekte. De combinatiebehandeling is veilig, vergeleken met data over alleen radio-embolisatie bij deze patiënten. Bij patiënten met resterende hormoongerelateerde klachten na de PRRT, werd ook additionele afname van deze klachten gezien na de aanvullende radio-embolisatie. De behandeling had geen noemenswaardige invloed op de kwaliteit van leven van de patiënten.
“Let wel”, waarschuwt Braat, “het is een fase 2-studie met betrekkelijk weinig patiënten. De uitkomsten zijn echter hard genoeg om in een fase 3-studie verder te onderzoeken.”
Verkenners
In zijn proefschrift bespreekt Braat ook een tweetal technische vernieuwingen die de behandeling met radio-embolisatie ten goede komen. Een daarvan betreft de simulatie die aan de eigenlijke behandeling vooraf gaat.3 Die is nodig om te kunnen schatten hoeveel holmium nodig is om een effectieve dosis straling bij de tumoren te krijgen met zo min mogelijk bijwerkingen.
Aanvankelijk werd hiervoor met radioactief technetium gelabeld albumine via een slagader in de lever gebracht. Die partikels zijn - anders dan de holmiummicrosferen - niet glad maar ruw, en hebben ook nog verschillende afmetingen. “Daarom doen we de simulatie nu met een kleine hoeveelheid holmiummicrosferen die als verkenners de lever binnen gaan. In een studie hebben we laten zien dat de holmiumbolletjes de foutmarge van de simulatie meer dan halveren.”
Referenties
1. Proefschrift ‘Hepatic radioembolization in neuroendocrine neoplasms’. Te raadplegen via http://dspace.library.uu.nl/handle/1874/382493
2. Braat AJ, et al. Lancet Oncol 2020;21:561-70.
3. Smits ML, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2020;47:798-806.
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Holmium
Het zijn vaak geen alledaagse elementen waar nucleair geneeskundigen mee werken. Yttrium en holmium behoren tot de zeldzame aarden of lanthaniden, een groep elementen met de atoomnummers 57 tot en met 71, die een aparte plaats in het periodiek systeem innemen.
Wat maakt een element als holmium zo geschikt voor de bestraling van levermetastasen? Arthur Braat: “In de jaren negentig van de vorige eeuw, toen radio-embolisatie opkwam, werd vooral Yttrium-90 gebruikt. Dit isotoop heeft het nadeel dat de bolletjes heel lastig te scannen zijn. Je kunt daardoor niet goed zien waar ze terecht zijn gekomen. Holmium-166 heeft diverse voordelen. Het geeft therapeutische bèta-, maar ook gammastraling af. Op SPECT-scans kun je dan precies zien hoe het zich in de lever verdeeld heeft. Bovendien is holmium paramagnetisch en dus ook af te beelden met MRI. Je hebt dus als arts meer mogelijkheden om te checken hoe je de behandeling hebt uitgevoerd. Een ander voordeel is dat de bolletjes worden gemaakt vanuit het niet-radioactieve 165Ho. Dat wordt in de reactorkern van een kerncentrale verrijkt met een extra neutron. Zo ontstaat het instabiele 166Ho.”