Radio-embolisatie met holmium-166-microsferen werd al geëvalueerd als alternatief voor yttrium-90-microsferen voor de behandeling van colorectale levermetastasen. Nu zal ook worden gekeken naar toepassingen bij hepatocellulair carcinoom (HCC). In Utrecht en Rotterdam start binnenkort een fase 1/2-studie naar de veiligheid en effectiviteit bij gevorderd HCC. In Leiden begint men een studie naar de toevoeging aan radiofrequente ablatie bij vroege HCC.
Radio-embolisatie met glas- of harsbolletjes met een doorsnede van ongeveer 30 µm (microsferen) waaraan het radioactieve element yttrium-90 (90Y) is gekoppeld, wordt wereldwijd al jaren toegepast als standaardtherapie bij patiënten met inoperabele en chemorefractaire colorectale levermetastasen en hepatocellulair carcinoom (HCC). 90Y-microsferen zijn geregistreerd als ‘medisch hulpmiddel’ en de behandeling wordt onder voorwaarde van een goede indicatiestelling vergoed. Levertumoren worden voorzien van slagaderlijk bloed en na toediening via katheters in de leverslagader lopen de microsferen vast in de eindcapillairen van het tumorvaatbed. De harde bètastraling is krachtig genoeg voor elk tumortype en de effectiviteit wordt voornamelijk bepaald door de mate van vascularisatie. Een nadeel van 90Y is echter dat het onzichtbaar is op CT- of MRI-scans en matig af te beelden met SPECT of PET. Om te weten of er sprake is van een homogene verdeling over de lever en in hoeverre het tumorweefsel daadwerkelijk wordt bereikt, moet men eerst een testprocedure uitvoeren met een dosis technetium-99m macroaggregated albumin (99mTc-MAA).
HEPAR-studies
Enkele jaren geleden hebben bioloog dr. Frank Nijsen, medisch oncoloog dr. Bernard Zonnenberg en radiochemicus dr. Fred van het Schip van de afdeling Nucleaire geneeskunde van het UMC Utrecht een alternatief ontwikkeld: microsferen van polymelkzuur waaraan het element holmium-166 (166Ho) is gekoppeld. Het sterk paramagnetische 166Ho kan worden afgebeeld met MRI en omdat het naast bètastralen ook gammastralen afgeeft, wordt het ook gedetecteerd met SPECT. Voor de SPECT/CT kan de ‘testdosis’ met 99mTc-MAA dus worden vervangen door een lage dosis 166Ho-microsferen. Bovendien is het mogelijk na de behandeling nauwkeuriger vast te stellen wat de daadwerkelijk geabsorbeerde stralingsdosis in respectievelijk lever- en tumorweefsel is geweest.
Nijsen geeft sinds enige jaren samen met CEO Jan Sigger leiding aan Quirem Medical, een spin-offbedrijf dat de 166Ho-microsferen (QuiremSpheres®) produceert. In de fase 1-HEPAR1-studie (Holmium Embolization Particles for Arterial Radiotherapy) zijn de veiligheid en maximaal tolereerbare dosis (MTD) van deze 166Ho-microsferen bij patiënten met niet-resectabele levermetastasen vastgesteld.1 In een inmiddels afgesloten vervolgstudie (HEPAR2) zijn testdoses van 99mTc-MAA en 166Ho-microsferen vergeleken en keek men naar het effect op tumorgroei: de helft van de geïncludeerde patiënten liet na drie maanden follow-up een partiële respons of stabiele ziekte zien.
HEPAR Primary
Als vervolg op HEPAR1/2 zijn onlangs twee studies gestart die gericht zijn op de behandeling van HCC. De door KWF Kankerbestrijding gesponsorde HEPAR Primary-studie is een initiatief van onderzoekers uit het UMC Utrecht (nucleair geneeskundige prof. dr. Marnix Lam en mdl-arts dr. Karel van Erpecum) en het Rotterdamse Erasmus MC (mdl-artsen prof. dr. Rob de Man en dr. Dave Sprengers en interventieradioloog dr. Adriaan Moelker). Penvoerder Marnix Lam: “Het gaat om patiënten met gevorderde HCC, dus met Barcelona Clinical Liver Criteria (BCLC) B of C, bij wie de tumor inoperabel is. We behandelen een leverkwab of soms de gehele lever, waarvoor we zo’n 20-30 miljoen 166Ho-microsferen in de arteria hepatica injecteren.”
In Nederland is de prevalentie van HCC lager dan die van darmkanker, maar in Azië, Zuid-Europa en Noord-Amerika behoort HCC tot de meest voorkomende tumorsoorten, met de hoogste mortaliteit. Belangrijke risicofactoren zijn hepatitis en alcoholgebruik. Lam: “De lever van een HCC-patiënt is vaak cirrotisch en dat stelt scherpe grenzen aan de stralingsdosis. We willen de patiënten nu gaan behandelen met de in de fase 1-studie vastgestelde MTD van 60 Gy en vervolgens uitgebreid afbeeldingen maken. We gaan dan terugrekenen wat de exacte stralingsdosis is geweest op het niet-tumoreuze leverweefsel om na te gaan welk stralingsniveau acceptabel is, zodat we dat in de toekomst beter kunnen individualiseren.
In feite zijn er dus twee hoofdvragen: wat is een effectieve geabsorbeerde stralingsdosis voor de tumor en wat is een veilige dosis voor het niet-tumorweefsel? Bij een hypervasculair tumortype dat de microsferen heel goed aanzuigt, kun je wat meer geven, want de dosis op het leverweefsel blijft dan relatief laag. Vanwege hun uitstekende detecteerbaarheid zijn 166Ho-microsferen bij uitstek geschikt voor een geïndividualiseerd behandelplan. Omdat we de dosering nu nog niet individualiseren, zitten we aan de veilige kant, met als risico onderdosering. Ik denk dat er bij een individuele benadering nog veel ruimte is voor verbetering.”
Een samenwerking met Rotterdam lag voor de hand. “Het Erasmus MC is het grootste HCC-centrum van Nederland. In eerste instantie willen we de studie beperken tot twee centra. De hele procedure vergt namelijk een behoorlijke leercurve en we willen natuurlijk niet dat dit van invloed zal zijn op de data.” Na een eerste cohort van dertig patiënten zal de studie, afhankelijk van de resultaten, worden uitgebreid tot maximaal 48 patiënten.
HORA-EST HCC
Dr. Mark Burgmans, interventieradioloog in het Leids Universitair Medisch Centrum in Leiden, is penvoerder van de HORA-EST HCC-fase 1-studie, waarin radiofrequente ablatie (RFA) zal worden gecombineerd met adjuvante 166Ho-microsferen. “De Maag Lever Darm Stichting en Health Holland stelden via ZonMw de subsidie beschikbaar. In ons geval gaat het om patiënten met stadium BCLC A die in aanmerking komen voor RFA. Bij RFA plaatsen we percutaan een naald in de tumor, waarna door een hoogfrequente wisselstroom het tumorweefsel wordt verhit. De ervaring leert dat bij gezwellen groter dan 2 cm de recidiefkans varieert tussen 10 en 30%. Tumorcellen lijken met name te kunnen overleven in de sterk doorbloede zone die rond een behandelde plek ontstaat, de zogeheten hyperemische rand (zie Kader). We denken die cellen te kunnen vernietigen door RFA te combineren met bestraling en zo kwamen we uit bij Quirem Medical, die dit project ondersteunt met de levering van de microsferen.
In tegenstelling tot de HEPAR Primary-studie behandelen wij slechts één tot twee segmenten van de lever, waarmee de totale stralingsdosis op de lever veel lager blijft dan 60 Gy. Het gaat om een fase 1-dose-findingstudie bij tien tot dertig patiënten, waarbij ook de nucleair geneeskundigen prof. dr. Lioe-Fee de Geus-Oei en drs. Daphne Rietbergen, interventieradioloog dr. Arian van Erkel en hepatoloog dr. Minneke Coenraad betrokken zijn. Er is geen officieel samenwerkingsverband met het UMC Utrecht, maar de lijnen zijn kort – Lam en ik hebben samen in Utrecht de opleiding doorlopen.”
Referentie
1. Smits ML, et al. Lancet Oncol 2012;13:1025-34.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
