Behandeling met de nieuwe, specifieke FLT3-remmer quizartinib verbetert de overleving van patiënten met gerecidiveerde of refractaire (R/R), FLT3-ITD-gemuteerde acute myeloïde leukemie, ten opzichte van salvage chemotherapie. Tijdens het EHA 2018-congres in Stockholm presenteerde prof. dr. Jorge Cortes (MD Anderson Cancer Center, Houston, Verenigde Staten) de eerste resultaten van de gerandomiseerde fase 3-studie QuANTUM-R.1
Ongeveer een kwart van de patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) heeft eenFLT3-internal tandem duplication(ITD)-mutatie, wat geassocieerd is met een hoge leukemielast en een slechte prognose. In 2017 werd de multikinaseremmer midostaurin, die onder andere FLT3 remt, goedgekeurd voor de behandeling van nieuw-gediagnosticeerde FLT3-gemuteerde AML. Tot nu toe is er echter geen goedgekeurde doelgerichte behandeling beschikbaar voor R/R AML-patiënten met een FLT3-ITD-mutatie.
Quizartinib (AC220) is een orale tweedegeneratie-FLT3-remmer met een beduidend hogere affiniteit en selectiviteit voor FLT3 dan andere tyrosinekinaseremmers. Behandeling van FLT3-ITD-gemuteerde AML-patiënten met quizartinib resulteerde in fase 1- en 2-studies in een hoge mate van respons, en een algehele overleving van ongeveer 25 weken, waardoor veel patiënten door konden gaan naar een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT).2,3,4
In de gerandomiseerde fase 3-studie QuANTUM-R includeerden Jorge Cortes en collega’s 367 patiënten met FLT3-ITD AML (allelische ratio ≥3%) die refractair waren of een recidief vertoonden binnen zes maanden na eerste remissie. Na 2:1 randomisatie kregen de patiënten ofwel monotherapie met quizartinib, of salvage chemotherapie (LoDAC, MEC of FLAG-IDA). In beide armen konden patiënten die respons vertoonden doorgaan naar een HSCT, en patiënten in de quizartinibgroep mochten na de transplantatie de FLT3-remmer blijven gebruiken.
Verbeterde overleving
De algehele overleving (OS), de primaire uitkomstmaat van de studie, verbeterde significant. Cortes: “De mediane OS van patiënten die behandeld werden met quizartinib was 6,2 maanden, en in de controlegroep was de OS 4,7 maanden. Dit is statistisch significant met een hazard ratiovan 0,76 (p=0,0177). Bij een mediane follow-up van 23,5 maanden is het risico om te overlijden 24% lager in de quizartinibgroep. Een jaar na start van de behandeling is 27% van de patiënten die werden behandeld met quizartinib nog in leven, vergeleken met 20% van de patiënten die standaardchemotherapie kregen.”
Het totale responspercentage was 69% met quizartinib versus 30% met chemotherapie. Ook was de responsduur langer (12,1 versus 5,0 weken). In de quizartinibgroep gingen meer patiënten na behandeling door naar een HSCT (32% versus 12%).
De onderzoekers observeerden weinig verschil in de behandelingsgerelateerde bijwerkingen. Verlenging van het QTc-interval is een bekende en dosisbeperkende toxiciteit van quizartinib. Dit kwam vaker voor dan in de controlegroep, maar was slechts bij 4% van de patiënten van graad 3 of hoger.
“Dit is de eerste fase 3-studie die een significante verbetering van de OS laat zien met monotherapie, hier met een FLT3-remmer, in deze populatie van R/R FLT3-ITD-gemuteerde AML. Dit biedt mogelijkheden om het gebruik uit te breiden naar andere settings”, aldus Cortes.
Referenties
1. Cortes JE, et al. HemaSphere 2018;2(S1): abstr LB2600.
2. Cortes JE, et al. J Clin Oncol 2013;31:3681-7.
3. Cortes JE, et al. Lancet Oncol 2018;19:889-903.
4. Cortes JE, et al. Blood 2018;132:598-607.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
