Mogelijk hebben vrouwen met HER2-positief mammacarcinoom en hoge aantallen tumorinfiltrerende lymfocyten of TIL’s geen baat bij de combinatie van adjuvante chemotherapie met trastuzumab. De infiltratie van lymfocyten in het tumorstroma van HER2-positief mammacarcinoom lijkt namelijk enerzijds gerelateerd aan een verhoogde kans op effectiviteit van chemotherapie, terwijl het anderzijds mogelijk wijst op een nadeel van het combineren met trastuzumab. Deze opvallende bevinding rapporteerde Edith Perez (Mayo Clinic, Jacksonville, Verenigde Staten) tijdens het SABC Symposium in San Antonio.
Eerdere studies lieten zien dat bij borstkanker de infiltratie van lymfocyten in tumorweefsel prognostische waarde lijkt te hebben wat betreft de werking van chemotherapie, onder meer bij triple-negatief mammacarcinoom.1,2 Daarnaast werd in een analyse van de FinHER-studie gevonden dat bij HER2-positieve borstkanker de aanwezigheid van hoge aantallen TIL’s in borsttumoren geassocieerd is met een verhoogde kans op effectiviteit van trastuzumab.3
Perez en collega’s onderzochten de prognostische waarde van de aanwezigheid van TIL’s in het stroma (Str-TIL’s) met behulp van gegevens uit de North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) N9831-studie.4 In dit onderzoek werden patiënten met HER2-positieve borstkanker behandeld met adjuvante chemotherapie of met chemotherapie gecombineerd met trastuzumab. Voor de analyse bepaalden pathologen van 945 patiënten het percentage van het tumorstroma dat lymfocyten bevatte. Tumoren waarin TIL’s aanwezig waren in 60% of meer van het weefsel werden benoemd als lymphocyte predominant breast cancer (LPBC).
Perez et al. vonden bij de meerderheid van de vrouwen een relatief lage infiltratie van lymfocyten. Bij ongeveer een derde van de patiënten bestond het stroma bijvoorbeeld voor tussen de 0 en 10% uit lymfocyten. Daarentegen was slechts bij ongeveer 10% van de vrouwen sprake van een relatief hoge aanwezigheid van Str-TIL’s (> 60%).
Geen voordeel trastuzumab
Uit de algehele resultaten van de N9831-studie bleek dat het toevoegen van trastuzumab een betere relapsevrije overleving (RFS) gaf, en ditzelfde resultaat zag men in de subpopulatie patiënten waarvan de hoeveelheid TIL’s was bepaald. Wanneer in deze groep echter naar de resultaten per behandelarm werd gekeken, waren er wel verschillen. Zo bleken in de alleen met chemotherapie behandelde groep, patiënten met hoge aantallen Str-TIL’s een betere RFS te hebben dan patiënten met relatief weinig Str-TIL’s, respectievelijk 10-jaars-RFS 90,9% versus 64,3%. In de arm behandeld met chemotherapie en trastuzumab was er geen verschil tussen de patiënten met relatief hoge en lage aantallen Str-TIL’s (80 versus 79,6%). “Dat was verassend”, stelde Perez. “Er was geen verschil met betrekking tot wel of geen behandeling met trastuzumab.”
Toen vervolgens werd gekeken naar de uitkomsten van LPBC-patiënten en non-LPBC-patiënten werd nog een verrassend resultaat gezien. Het bleek dat LPBC-patiënten die alleen met chemotherapie waren behandeld een (niet-significant) betere uitkomst hadden dan de patiënten die daarnaast ook trastuzumab hadden gekregen (10-jaars-RFS 90,9 versus 80%). Voor non-LPBC-patiënten werd daarentegen zoals verwacht een relatief voordeel gezien van het combineren met trastuzumab (10-jaars-RFS 64,3 versus 79,6%).
Perez en collega’s concluderen dat hoge aantallen TIL’s geassocieerd zijn met voordeel van behandeling met chemotherapie bij vroeg-stadium HER2-positief mammacarcinoom, maar dat het verband met voordeel van adjuvant trastuzumab nog niet helemaal duidelijk is. Zij zijn dan ook onder meer van plan om het verband verder te onderzoeken in een ander cohort patiënten.
Referenties
1. Adams S, et al. J Clin Oncol 2014;32:2959-67.
2. Denkert C, et al. J Clin Oncol 2010;28:105-13.
3. Loi S, et al. Ann Oncol 2014;25:1544-50.
4. Perez E, et al. SABC Symposium 2014: S1-06.
Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. ir. J.J.M. van der Hoeven, medisch oncoloog, en drs. T.J.A. Dekker, promovendus, beiden Leids Universitair Medisch Centrum
Het onderzoek van Perez en collega’s liet verrassende resultaten zien van een subanalyse van de N9831-studie. Hieruit bleek dat de zogeheten HER2-positieve, lymphocyte predomininant breast cancers (LPBC) geen baat zouden hebben bij de toevoeging van trastuzumab aan adjuvante chemotherapie.
Gezien het algemeen veronderstelde werkingsmechanisme van trastuzumab zijn dit wellicht onverwachte bevindingen. Verondersteld wordt namelijk dat trastuzumab, naast internalisatie van HER2-receptoren, ook ten dele werkzaam is via de zogeheten antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC.1 Hierbij vallen immuuncellen tumorcellen aan, geactiveerd door de aanwezigheid van antilichamen zoals trastuzumab op het celmembraan. De aanwezigheid van grotere aantallen immuuncellen (zoals bij het LPBC-fenotype) zou via dit mechanisme het effect van trastuzumab kunnen vergroten. Hierbij kunnen wel twee kanttekeningen worden geplaatst. Ten eerste werkt ADCC over het algemeen via de zogeten natural-killercellen (NK-cellen), die met de techniek die Perez en collega’s gebruikten om lymfocyten te determineren, niet kunnen worden onderscheiden van andere immuuncellen. Ten tweede kunnen vraagtekens worden geplaatst bij de effectiviteit van het immuuninfiltraat bij het LPBC-fenotype. Immers, deze zijn blijkbaar niet in staat geweest om de tumorgroei te doen stoppen.
Een substudie van de FinHER-studie liet zien dat patiënten met het LPBC-fenotype juist relatief veel baat hebben van de toevoeging van trastuzumab aan chemotherapie.2 Net als Perez en collega’s, stratificeerde deze studie tumoren met het LPBC-fenotype op basis van behandeling met trastuzumab. In tegenstelling tot de resultaten van Perez en collega’s, bleken patiënten met het LPBC-fenotype echter een verbeterde ziektevrije overleving te hebben als zij werden behandeld trastuzumab.
Voor de interpretatie van deze studies moeten enkele opmerkingen worden geplaatst. Ten eerste zijn beide studies (ongeplande) post-hoc analyses en moeten daarom zeker prospectief worden gevalideerd in toekomstige studies. Ten tweede zijn beperkte patiëntenaantallen met relatief weinig events geanalyseerd, wat het onderscheidend vermogen van de studies niet ten goede komt. Ten derde kan verdere analyse naar de aanwezigheid van bepaalde immuuncellen (NK- versus andere immuuncellen) mogelijk opheldering geven welke patiënten met het LPBC-fenotype wel en welke patiënten geen baat hebben bij het toevoegen van trastuzumab.
Concluderend zijn de door Perez beschreven bevindingen over lymfocyteninfiltratie in mammacarcinoom interessant, maar de prognostische en vooral predictieve betekenis hiervan zijn nog onduidelijk. Alhoewel het plezierig zou zijn subgroepen te kunnen onderscheiden die wel dan niet baat hebben van chemotherapie en trastuzumab, is er nog veel prospectief onderzoek nodig om dit in de dagelijkse praktijk te kunnen toepassen.
Referenties
1. Arnould L, et al. Br J Cancer 2006;94:259-67.
2. Loi S, et al. Ann Oncol 2014;25:1544-50.
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
