Tumorinfiltrerende lymfocyten in tumorstroma kunnen een belangrijke prognostische betekenis hebben voor jonge patiënten met triple-negatieve borstkanker in een vroeg stadium. Dit blijkt uit een studie, uitgevoerd door onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam in een internationaal samenwerkingsverband, die eind maart in het Journal of Clinical Oncology verscheen. Drie van de auteurs, alle drie uit het Antoni van Leeuwenhoek, lichten de opzet en de belangrijkste uitkomsten van hun onderzoek toe: arts-onderzoeker en PhD-student drs. Vincent de Jong, aios pathologie en PhD-student drs. Gwen Dackus en internist-oncoloog prof. dr. Sabine Linn.
Gwen Dackus trapt af: “Het startpunt voor ons onderzoek ligt eigenlijk bij het PARADIGM-cohort, een retrospectief cohort van jonge (≤40 jaar) premenopauzale vrouwen met borstkanker die tussen 1989 en 2000 gediagnosticeerd waren en een locoregionale behandeling, maar geen systemische adjuvante behandeling hadden gehad. Tegenwoordig krijgen vrijwel al deze vrouwen wel systemische adjuvante behandeling. Maar patiënten die met alleen locoregionale behandeling curatie bereiken, worden nu dus overbehandeld. Om beter inzicht te krijgen in de prognose van jonge vrouwen met borstkanker en mogelijke overbehandeling van deze patiënten te voorkomen, hebben we deze exploratieve studie in het PARADIGM-cohort gedaan.”1
Uniek onderzoek
Vincent de Jong: “De mogelijke waarde van tumorinfiltrerende lymfocyten in tumorstroma (sTIL’s) als prognostische biomarker bij triple-negatieve borstkanker (TNBC) was al langer bekend, maar was nog niet aangetoond voor kliernegatieve (N0) TNBC-patiënten jonger dan 40 jaar en al helemaal niet voor de subgroep die geen systemische adjuvante of neoadjuvante behandeling heeft gehad. Ons onderzoek was er primair op gericht in dit hiaat te voorzien.”
Dackus vult aan: “Het PARADIGM-cohort vormde hiervoor een ideaal startpunt. In de periode 1989-2000 was het namelijk gebruikelijk om vrouwen met kliernegatieve borstkanker geen systemische adjuvante behandeling te geven; pas eind jaren 90 van de vorige eeuw is men hiermee begonnen. Zodoende konden we de prognostische betekenis van sTIL’s onderzoeken in een niet systemisch behandelde populatie en ook nog eens met een heel lange follow-up, meer dan vijftien jaar. Ons onderzoek mag dus gerust uniek genoemd worden.2 Zo’n onderzoek zou nu ook niet meer mogelijk zijn, omdat jonge vrouwen met borstkanker nu wel systemische adjuvante behandeling krijgen.”
Hoewel het onderzoek in een Nederlandse patiëntenpopulatie is uitgevoerd, benadrukken de onderzoekers het belang van de samenwerking met IKNL, PALGA en de International TILs Working Group. De Jong noemt in dit verband patholoog dr. Roberto Salgado (Antwerpen, België), die samen met Sabine Linn en Dackus het onderzoek leidde en coauteur is van het artikel waarvan De Jong eerste auteur is.
Patiëntenselectie en sTIL-bepaling
Voorwaarde voor inclusie in de huidige studie was dat behalve de klinische data uit de Nederlandse Kankerregistratie ook bruikbaar tumormateriaal van de patiënt voorhanden was. Dankzij de PALGA-databank konden voor een groot deel van de kandidaat-studiepatiënten opgeslagen tumorsamples (FFPE-blokjes) achterhaald worden. Nieuwe H&E-coupes werden vervaardigd, gedigitaliseerd en via een online platform door een panel Europese pathologen beoordeeld op een aantal karakteristieken, waaronder sTIL’s. Het percentage sTIL’s werd volgens geldende internationale richtlijnen berekend als het percentage van het oppervlak van het tumorstroma dat door TIL’s werd ingenomen. Patiënten werden op basis van dit percentage ingedeeld in drie categorieën: laag (<30% sTIL’s), intermediair (30-<75% sTIL’s) en hoog (≥75% sTIL’s). De term sTIL’s dekt overigens een heterogene lading; het is eigenlijk het totale immuuninfiltraat in het tumorstroma en bestaat dus niet alleen uit lymfocyten.
Prognose beter bij hogere sTIL-score
Van de 3.517 patiënten in het PARADIGM-cohort hadden er 447 TNBC en hiervan konden er 441 in de uiteindelijke analyse meegenomen worden; ze hadden stadium T1-, T2- of T3-tumoren, maar voornamelijk stadium T1c of T2. De mediane sTIL-score van alle 441 patiënten was 20%. Ruim de helft (52%) viel in de sTIL-categorie laag, 27% in de categorie intermediair en 21% in de categorie hoog. Het percentage sTIL’s nam toe met de tumorgraad; 90% van de patiënten met ≥75% sTIL’s had hooggradige ziekte. Er was echter geen samenhang tussen de sTIL-score en het T-stadium van de tumor, het histologische subtype, de leeftijd of BRCA-1-mutatiestatus.
Uit het onderzoek kwam ook naar voren dat met elke 10% toename van de sTIL-score de relatieve sterftekans met 19% afnam. Het sTIL-percentage was in de statistische analyse een onafhankelijke factor voor overlijden die prognostische informatie toevoegt aan de standaard clinico-pathologische variabelen. De Jong: “Dit bewijst dat sTIL’s ook bij deze jonge patiënten prognostische betekenis hebben. Wat dit onderzoek ook toont is dat vrouwen met ≥75% sTIL’s ook zonder systemische behandeling een uitstekende prognose hebben. Hun risico op de ontwikkeling van afstandsmetastasen of overlijden binnen vijftien jaar na de diagnose bedroeg slechts 2,1%, terwijl dit bijvoorbeeld voor vrouwen met <30% sTIL’s 38,4% was.”
Geen toegevoegde waarde chemotherapie
In reactie op deze belangrijke bevinding stelt Linn dat adjuvante chemotherapie voor deze specifieke patiëntengroep geen toegevoegde waarde heeft: “Omdat adjuvante chemotherapie het risico op de ontwikkeling van afstandsmetastasen ongeveer halveert, zou zo’n behandeling in deze groep met een gunstige prognose dit risico terugbrengen naar ongeveer 1%. Dat weegt onvoldoende op tegen de nadelen van de chemotherapie zelf.”
Toch zal de dagelijkse praktijk niet onmiddellijk aangepast worden; daar leent deze exploratieve studie zich niet voor, denken Dackus en De Jong. Ze pleiten er wel voor om bij deze categorie vrouwen een gerandomiseerde klinische studie te doen om te bevestigen dat bij deze vrouwen chemotherapie inderdaad veilig achterwege gelaten kan worden. “We zijn aan het nadenken over de opzet van een dergelijke de-escalatiestudie. Een van de punten waar je tegenaan loopt bij patiënten met een laag risico is dat randomisatie lastig kan zijn. Patiënten met een lage risicoscore die ingeloot worden in de chemotherapiearm zullen sterk geneigd zijn zich terug te trekken uit de studie, uit angst voor toxiciteit van de behandeling.”
Dackus wijst er aanvullend op dat een dergelijke studie alleen in een breed internationaal samenwerkingsverband haalbaar zal zijn, gezien de lage incidentie van mammacarcinoom bij vrouwen onder 40 jaar en de aanvullende selectiecriteria: N0-status en hoge sTIL-score.
sTIL-bepaling nog geen standaard
Het bepalen van het sTIL-percentage is niet bijzonder lastig en door een patholoog eenvoudig aan te leren. Toch zullen sTIL-bepalingen voorlopig niet tot het standaard arsenaal van de patholoog gaan behoren. Dackus: “Het is vooral wetenschappelijk een heel interessante tool, zeker voor patiënten met TNBC, maar de stap naar inpassing in de dagelijkse praktijk wordt nog onvoldoende gedekt door het beschikbare bewijs. Een hoge sTIL-score heeft op dit moment geen consequenties voor de behandeling.”
Referenties
1. Dackus GM, et al. BMJ Open 2017;7:e017842.
2. De Jong VM, et al. J Clin Oncol 2022 Mar 30. doi: 10.1200/JCO.21.01536.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
