In een fase 3-studie bij patiënten met intermediair- of hoogrisicoprostaatkanker wordt onderzoek gedaan naar de late bijwerkingen van uitwendige radiotherapie alleen versus uitwendige in combinatie met inwendige radiotherapie. Dr. Bradley Pieters, radiotherapeut-oncoloog in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, beschrijft de stand van zaken van de PROBACH-studie.
Uitwendige bestraling is nog steeds de meest toegepaste behandeling bij patiënten met niet-uitgezaaide prostaatkanker. “Het mooie van inwendige bestraling oftewel brachytherapie is dat hiermee plaatselijk – met radioactieve bronnen in of tegen de tumor aan – een vrij hoge stralingsdosis kan worden afgegeven die wel de tumor aanvalt, maar die de omliggende structuren ongemoeid laat”, zegt Bradley Pieters. “Bij patiënten met een intermediair- of hoogrisicoprofiel volstaat alleen brachytherapie niet en is bestraling met een uitwendige boost dus de norm. Het nadeel hiervan is dat dit nogal wat bijwerkingen geeft, zoals blaas- en darmproblemen.”
Het idee om uit- en inwendige bestraling te combineren is niet nieuw. “De eerste studie hierover stamt al van eind jaren negentig van de vorige eeuw”, vertelt Pieters. “Later zijn drie gerandomiseerde studies gedaan op dit gebied en PROBACH is dus de vierde. De eerste studie was met low-dose rate (LDR) iridium-192, niet de mooiste aanpak voor brachytherapie en dit wordt dan ook niet meer gedaan. De tweede was gebaseerd op iridium-192 high-dose rate (HDR), de Mount-Vernonstudie, waarbij de uitwendige stralingsdosis echter niet zo hoog was. En dit jaar is een studie gepubliceerd waarin jodium-125 LDR is toegepast voor de inwendige bestraling, de ASCENDE-RT-studie. Bij patiënten die in deze studie de combinatie kregen, is de PSA-waarde beter onder controle. Een verschil in overleving is nog niet beschreven.”
Trage start
In de PROBACH-studie krijgt een groep de standaardbehandeling met alleen uitwendige bestraling en een andere groep een lagere dosis uitwendige bestraling in combinatie met inwendige bestraling met iridium. De studie is gestart in 2013 en inmiddels zijn ongeveer 160 patiënten geïncludeerd. Het doel is om 240 patiënten te includeren. “Het protocol was snel geschreven, maar je moet partners vinden om aan voldoende patiëntenaantallen te komen”, zegt Pieters. “Op een gegeven moment meldde dr. Shafak Aluwini uit het Erasmus MC te Rotterdam zich. Met de enorme inspanning vanuit Rotterdam konden we de studie opzetten en gefinancierd krijgen door KWF Kankerbestrijding. Inmiddels zijn het Haaglanden Medisch Centrum in Den Haag, de radiotherapiegroep Deventer/Arnhem en de Maastro Clinic te Maastricht ook aangesloten.”
In de studie worden patiënten geïncludeerd met een intermediair- of hoogrisicoprofiel, zonder al te ernstige plasproblemen. Patiënten met ernstige obstructieve mictieklachten zijn dus uitgesloten van deelname. Omdat de patiënt brachytherapie moet kunnen doorstaan, zijn ook patiënten met een heel groot prostaatvolume uitgesloten. Hetzelfde geldt voor patiënten met een te slechte gezondheidstoestand. “In het begin verliep de inclusie zeer traag, omdat onze inclusiecriteria toch te streng bleken te zijn”, vertelt Pieters. “We hebben daarom na enige tijd besloten ook patiënten met een wat hoger risicoprofiel toe te laten. Dit zal de uitkomst van het onderzoek niet veranderen, omdat de primaire uitkomstmaat late toxiciteit is. Natuurlijk moeten we evalueren of het verruimen van de inclusiecriteria invloed heeft op deze primaire uitkomstmaat, maar aannemelijk is dat niet. Het volume dat we bestralen, blijft hetzelfde en de dosis eveneens. Patiënten met een ernstiger ziektebeeld hebben wel een groter risico op latere uitzaaiingen, maar dat is dus niet wat we primair meten.”
Van PDR naar HDR
Aanvankelijk werd ertoe besloten de inwendige bestraling op twee manieren te geven: met HDR (eenmalig een hoge dosis) en met pulsed-dose rate (PDR; meerdere bestralingen met een lage dosis). Pieters legt uit: “Tot deze beslissing zijn we aan de start van de studie gekomen, omdat wij op dat moment hier in huis nog uitsluitend over de mogelijkheid van PDR beschikten. De andere centra hadden ook HDR tot hun beschikking. Inmiddels hebben wij echter ook een HDR-machine aangeschaft, dus de meeste patiënten worden daarmee behandeld. Voor de zuiverheid van de studie hebben we direct na die aanschaf besloten ook hier in huis alle patiënten alleen nog maar met HDR te behandelen, het behandelprotocol is hier ook direct op aangepast. Ook buiten de studie is HDR hier in het AMC nu de norm.”
Wachten op resultaten
In verband met de aanvankelijk traag verlopende inclusie hebben de onderzoekers verlenging van de financiering aangevraagd. KWF Kankerbestrijding heeft die ook toegekend. De studie loopt nu nog tot maart 2018. “Graag zien we dan ook dat patiënten naar de genoemde centra verwezen worden om de studie succesvol af te ronden”, zegt Pieters. “Binnen het AMC is nog geen enkele patiënt uitgevallen of overleden. Hoe dit in de andere centra is, weet ik niet, maar als dit aantallen zouden zijn die de studie-uitkomst bedreigen, had ik dat zeker gehoord. Er is geen Data and Safety Monitoring Board geïnstalleerd, dus tussentijdse analyses worden niet gedaan. We zien wel dat sommige patiënten met toxiciteit te kampen krijgen, maar conclusies zijn daar nog niet uit te trekken. Ik verwacht dat binnen een jaar na afronding van de studie de eerste resultaten bekend zullen zijn. De meeste toxiciteit wordt in de eerste drie jaar verwacht, dus voor de volledige analyse willen we ook de gegevens van die volle drie jaar verzamelen. Over de vraag of we ook voorlopige resultaten naar buiten gaan brengen, moeten we nog een besluit nemen. Mogelijk gaan we beginnen met dosimetrische analyses.”
Vervolgonderzoek
Een interessante optie voor vervolgonderzoek is volgens Pieters om uitsluitend inwendige bestraling toe te passen, om de toxiciteit van de behandeling nog verder te verminderen. “Met deze benadering zijn al studies gedaan bij laagrisicopatiënten”, zegt Pieters. “Het idee is nu om te onderzoeken of dit ook bij patiënten met een intermediair- of zelfs hoogrisicoprofiel toepasbaar is. Vooralsnog zie ik de meeste kansen bij patiënten met een intermediair risico. Al kan ik daaraan toevoegen dat we tegenwoordig dankzij informatie van MRI’s ook bij een hoger risicoprofiel meer behandelmogelijkheden hebben. En het mooie van behandelen is natuurlijk dat hiermee de functie van de prostaat – denk aan de rol bij plassen en potentie – beter behouden blijft. Bovendien betekent inwendige bestraling dat de bijwerkingen beter te beheersen zijn.”
Drs. Frank van Wijck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
