“De komst van immunotherapie heeft de behandeling van een aantal typen tumoren spectaculair verbeterd”, zegt immunoloog en onderzoeker prof. dr. Ton Schumacher, werkzaam bij het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam. Fundamenteel wetenschappelijk onderzoek dat hij uitvoerde, leverde baanbrekende inzichten op binnen de oncologie. Hij krijgt daarvoor de Stevinpremie, de hoogste onderscheiding in de wetenschap naast de Spinozapremie.
De prijs was een volledige verrassing voor Ton Schumacher. “Waarschijnlijk hebben collega’s me voorgedragen bij de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO), maar ik had geen enkel vermoeden.” De Stevinpremie is de hoogste onderscheiding in de Nederlandse wetenschap. Onderzoekers die een bijzonder succes hebben behaald rond kennisbenutting voor de samenleving komen hiervoor in aanmerking. Onderzoekers moeten hiervoor worden voorgedragen. Jaarlijks reikt de NWO maximaal twee Stevinpremies uit. Op 30 september a.s. mag Schumacher de premie officieel in ontvangst nemen.
Schumacher, ook verbonden aan het Oncode Institute en hoogleraar aan Universiteit Leiden/Leids Universitair Medisch Centrum, blijft er bescheiden onder. Steeds laat hij in het gesprek doorschemeren dat hij het onderzoek niet alleen deed, maar in nauwe samenwerking met collega’s in het laboratorium en oncologen in de kliniek. Hij spreekt daarom vaak in de wij-vorm.
Fundamenteel onderzoek
Schumacher kan met recht een van de grondleggers van immunotherapie bij kanker worden genoemd. Zijn onderzoek heeft laten zien hoe het immuunsysteem kankercellen van gezonde cellen kan onderscheiden. Deze kennis helpt om te begrijpen welke patiënten al dan niet baat hebben bij immunotherapie.
Aanvankelijk had hij helemaal niet de intentie om kankertherapie te gaan verbeteren. “Ik was gericht op fundamenteel wetenschappelijk onderzoek. Ik had medische biologie gestudeerd, tegenwoordig heet dat biomedische wetenschappen. Mijn interesse lag bij het afweersysteem. Hoe kan een T-cel bijvoorbeeld een virusgeïnfecteerde cel onderscheiden van een gewone lichaamscel? Het lichaam heeft miljarden verschillende T-cellen die gezamenlijk in staat zijn om te herkennen welke cellen in het lichaam gezond zijn en welke niet. Heel fascinerend.”
Eind jaren tachtig van de vorige eeuw deed hij promotieonderzoek bij prof. dr. Hidde Ploegh in het Nederlands Kanker Instituut. “Dat richtte zich op de vraag hoe T-cellen vreemde cellen kunnen herkennen. We wisten toen wel dat T-cellen dat konden, maar nog niet via welke moleculaire mechanismen. Ik vroeg me af: hoe vindt de presentatie van lichaamsvreemde antigenen op cellen precies plaats? Er was al wel iets bekend over het major histocompatibility complex (MHC), een molecuul dat verantwoordelijk is voor de presentatie van antigenen. Maar het was niet duidelijk welke eiwitten hierdoor gepresenteerd konden worden. In die tijd - eind jaren tachtig - was het idee dat tumoren een afweerreactie kunnen veroorzaken nog lang niet ingeburgerd. Ons onderzoek werd gezien als een soort hobby, conceptueel interessant maar waarschijnlijk weinig relevant voor kankerpatiënten. Ons latere werk toonde echter dat er wel degelijk een afweerreactie kan optreden bij kanker.”
Dit latere werk kreeg vorm door gesprekken met collega’s uit de kliniek. “Door contact met internist-oncologen zoals prof. dr. John Haanen en meer recent prof. dr. Christian Blank, die onderzoek doen naar melanomen, werd duidelijk dat we moesten bepalen wanneer ons afweersysteem kankercellen als lichaamsvreemd herkent. Daarom ontwikkelden we technologie om de afweerreactie tegen kankercellen te ontrafelen. Met deze technologie hebben we aangetoond dat vooral bij tumoren met forse DNA-schade het immuunsysteem actief wordt, zoals bij longcarcinoom, veroorzaakt door roken, en melanoom. Elke DNA-afwijking die een antigeen vormt dat in gezonde cellen afwezig is, geeft het afweersysteem een nieuwe kans om kankercellen te herkennen. Deze afwijkende eiwitten, neoantigenen genoemd, zijn cruciaal bij immunotherapie.”
Doorbraken
“Ons werk aan neoantigenen helpt begrijpen waarom immuuncheckpointremmers, zoals nivolumab, pembrolizumab en ipilimumab, vooral actief zijn bij patiënten met bijvoorbeeld melanoom, een aantal typen longkanker, niercelkanker en blaaskanker. Tumorcellen kunnen beschikken over een mechanisme waarmee ze de immuunrespons van het lichaam afremmen. Checkpointremmers maken deze escaperoute van de tumor ongedaan, maar het inactiveren van deze remmen heeft natuurlijk alleen effect als het afweersysteem kankercellen als lichaamsvreemd kan herkennen. Neoantigenen maken dit mogelijk.”
Er zijn ook kankercellen die van nature niet worden herkend door de aanwezige T-cellen. Om ook hiertegen een afweerreactie te creëren, werkt Schumacher aan genetisch gemodificeerde T-cellen. Bij deze therapie worden lichaamseigen T-cellen zodanig geprogrammeerd dat ze tumorcellen herkennen en aanvallen. T-celtherapie valt uiteen in CAR-T en TCR-T. Bij CAR-T wordt een chimeric antigen receptor (CAR) op de T-cel ‘gemonteerd’ die op niet-patiëntspecifieke wijze tumoren herkent en bestrijdt, terwijl bij TCR-T vaak gebruikgemaakt wordt van T-celreceptoreiwitten die patiënt- én tumorspecifiek zijn.
Neoadjuvante immunotherapie
Verder is Schumacher steeds meer geïnteresseerd geraakt in nieuwe klinische concepten. “Wil je patiënten, bij wie chirurgie geïndiceerd is, behandelen met checkpointremmers, wanneer kun je deze dan het beste geven? Voor of na de operatie? Hierover had ik een discussie met Blank. We kwamen tot de hypothese dat de tumor aanwezig moet zijn voor een goede effectiviteit van checkpointblokkade. Toediening na de operatie zou daarom weinig zin hebben. En wat bleek uit ons onderzoek? Behandeling van stadium III-melanoompatiënten gedurende slechts enkele weken voor de operatie liet de tumoren bij de meeste patiënten zeer sterk slinken. Deze behandelvolgorde had ook als voordeel dat de operatie meteen inzicht gaf in het effect van de immunotherapie. Deze informatie kan gebruikt worden bij keuzes in de verdere behandeling. De veelbelovende resultaten die zijn geboekt met deze vorm van neoadjuvante immunotherapie hebben inmiddels geleid tot succesvolle studies bij andere kankertypen.”
Toen Schumacher zijn promotieonderzoek startte, had hij niet kunnen bedenken hoe relevant MHC-moleculen en T-cellen zouden worden voor de behandeling van kanker. “Dit laat zien hoe belangrijk fundamenteel onderzoek is. Het is frustrerend dat er in Nederland zoveel nadruk wordt gelegd op valorisatie. Natuurlijk is het essentieel om vindingen met een duidelijke toepassing verder te ontwikkelen. Maar daarnaast moeten slimme mensen ook de mogelijkheid houden om blue sky research te doen. Onderzoeken om te onderzoeken. Dat kan leiden tot verrassende ontdekkingen.”
Droom
Schumacher heeft al plannen voor de besteding van de Stevinpremie. “Ik heb een droom”, zegt hij, “en dat is om een algoritme te ontwikkelen waarmee kan worden voorspeld tegen welke ziekte een T-cel gericht is. Stel, je isoleert een verzameling T-cellen uit het lichaam. Vervolgens bepaal je aan de hand van de sequentie van de T-celreceptor, die voor elke T-cel weer anders is, tegen welke aandoening deze T-cellen actief zijn. Met een dergelijke strategie zou je bijvoorbeeld ziektes kunnen diagnosticeren. Maar je kunt ook deze T-cellen in het laboratorium opkweken tot een volume van miljarden T-cellen en die vervolgens aan de patiënt teruggeven, zodat er een sterke en specifieke immuunrespons ontstaat. Ik wil gaan starten met de aanleg van datasets waarin we voor een groot aantal T-celreceptoren bepalen welke antigenen ze kunnen herkennen. Deze datasets hoop ik over een jaar of vijf rond te hebben.”
Drs. Marc de Leeuw, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2020 vol 4 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
