Dr. Michiel van der Heijden, internist-oncoloog in het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam en voorzitter van de werkgroep Spierinvasief Blaascarcinoom van de stichting Dutch Uro-Oncology Studygroup (DUOS), is betrokken bij klinische studies naar de rol van immuuncheckpointremming bij blaaskanker. Op het ESMO 2019 congres presenteerde hij de resultaten van de Nederlandse NABUCCO fase 1b-studie (DUOS), waarin het effect van preoperatief nivolumab (anti-PD-1) plus ipilimumab (anti-CTLA-4) wordt onderzocht bij operabel spierinvasief (stadium III) urotheelcarcinoom.1 “Deze combinatie blijkt in een neoadjuvante setting opmerkelijk krachtig te werken.”
“We hadden gezien dat nivolumab bij blaaskanker ook in de gemetastaseerde setting effectief kan zijn en dat toevoeging van ipilimumab het effect versterkt,” vertelt Michiel van der Heijden. “Bovendien was inmiddels duidelijk dat hoe eerder in het ziekteverloop, hoe groter het effect is, dus het lag voor de hand ook onderzoek te doen naar preoperatieve immunotherapie. Omdat de tumor dan vervolgens met blaas en al wordt verwijderd, is een bijkomend voordeel dat je mogelijk veel te weten komt over wat er op cellulair niveau in zo’n tumor gebeurt.
Een belangrijke vraag is natuurlijk of een dergelijke vorm van immunotherapie niet te heftig is in combinatie met de ingrijpende chirurgie - alleen al door de cystectomie kunnen grote problemen ontstaan, soms zelfs met fatale afloop. Tot nu toe is preoperatieve combinatie-immunotherapie vooral toegepast bij melanoom, maar dat zijn kleinere ingrepen in vergelijking met cystectomie.”
Om uit te zoeken of preoperatieve immunotherapie bij blaaskanker überhaupt mogelijk is, werd gekozen voor een aangepast behandelschema: eerst 3 mg/kg ipilimumab, dan de combinatie met 1 mg/kg nivolumab en ten slotte alleen 3 mg/kg nivolumab - een schema dat bij melanoom minder toxiciteit leek te geven, met behoud van effectiviteit. “De primaire uitkomstmaat van de NABUCCO-studie was hoeveel patiënten na een dergelijk schema binnen twaalf weken konden worden geopereerd. Dat bleek bij 23 van de 24 patiënten het geval. Bij één patiënt was op de operatiedag sprake van bloedarmoede ten gevolge van een auto-immuunfenomeen. Na behandeling hiervan kon vier weken later alsnog met succes worden geopereerd. De tumor bleek geheel verdwenen.”
Opmerkelijke respons
Een tweede belangrijke uitkomstmaat was de hoeveelheid tumorweefsel na de immunotherapie. Het ging hier om patiënten met relatief uitgebreide tumoren en/of kliermetastasen en een hoog risico op uitgezaaide kanker (TNM-stadiëring T2-T4, N0-3, M0). “Bij 46% van de patiënten konden pathologen geen afwijkende cellen meer detecteren. Drie patiënten lieten nog wel non-invasieve kanker zien. Dat betekent in feite dat 58% geen maligne cellen meer leek te hebben, een buitengewoon hoog percentage. Na de eerste operatie werden we door de patholoog gebeld omdat deze nog nooit zoiets had gezien: velden necrose omgeven door immuuncellen.”
Het ging om patiënten die geen standaardbehandeling met cisplatine konden verdragen, bijvoorbeeld vanwege slechte nieren, en sommigen vonden het gewoon te belastend. “De kans op respons is bij chemotherapie weliswaar vrij hoog, maar de overleving wordt uiteindelijk maar met zo’n 5% verbeterd en de kans op een recidief met slechts 10% verlaagd. Uit ervaring weten we dat chemotherapie in combinatie met cystectomie bij het tumorstadium van deze studie (stadium III) niet meer dan 20-50% van de patiënten tumorvrij maakt. Des te opzienbarender is het dat na immunotherapie zoveel van deze patiënten mogelijk volledig tumorvrij waren.”
Bij de mensen bij wie de tumor nog niet was verdwenen was volgens Van der Heijden vaak wel een heftige cellulaire respons te zien. “Soms zaten er nog kleine groepen kankercellen in de blaas of de lymfeklieren, en het is niet duidelijk of ook deze cellen mettertijd zouden zijn verdwenen of niet.” Slechts vijf patiënten hadden geheel niet op de behandeling gereageerd. Het responspercentage in de NABUCCO-studie is vergelijkbaar met wat wordt gezien bij melanoom.
Alle weefselcoupes werden aangekleurd voor PD-L1 en gescoord. “Er blijkt een relatie te zijn met de mate van PD-L1-positiviteit, maar de situatie is niet zwart-wit: ook sommige PD-L1-negatieve patiënten vertoonden een respons. Momenteel bekijken we de hoeveelheid T-celinfiltratie en diverse andere mogelijke voorspellers.”
Waren er ook bijwerkingen van de immunotherapie? “Een deel van de patiënten had verhoogde leverenzymwaarden, of colitis, maar dat kon gelukkig effectief worden behandeld met prednison of infliximab. Zeldzamer waren bijwerkingen als het krijgen van type 1-diabetes, motorische polyneuropathie en laaggradige schildklier- en bijnierafwijkingen. Dat zijn ernstige bijwerkingen, die we overigens meestal goed konden behandelen. Voor sommige patiënten was vanwege de bijwerkingen de behandeling behoorlijk intensief. Met name door auto-immuunreacties beschadigde, hormoonproducerende klieren zijn een potentieel probleem - die patiënten zitten de rest van hun leven vast aan hormoonpreparaten. Maar je moet die bijwerkingen afzetten tegen een risico van 50-90% op een recidief in de vorm van metastasen in deze groep.”
Andere studies
Er lopen ook neoadjuvante fase 2-studies bij spierinvasieve blaaskanker. De Engelse ABACUS-trial, waarin ook patiënten van het Antoni van Leeuwenhoek participeren, onderzoekt atezolizumab (anti-PD-L1) en de Italiaanse PURE01-trial pembrolizumab (anti-PD-1). Van der Heijden: “In deze studies was gekozen voor tumoren van een wat lager stadium, maar in de NABUCCO-studie hadden patiënten dus grotere tumoren met ook lymfekliermetastasen. In de ABACUS-studie was het percentage complete remissies 31%, maar vooral in de kleinere T2-tumoren, een stadium dat niet werd meegenomen in de NABUCCO-studie. 2 Het probleem bij een stadium T2 is dat bij de weefselafname voor de diagnose de tumor soms al vrijwel geheel wordt verwijderd. Naar schatting was mogelijk 10-15% alleen al verdwenen door het biopteren.”
Wat wordt het vervolg op de NABUCCO-studie? “We willen testen of een minder intensieve behandeling even effectief is, waarbij we in groepen van vijftien patiënten twee schema’s willen vergelijken: 1 mg/kg ipilimumab plus 3 mg/kg nivolumab versus 3 mg/kg ipilimumab plus 1 mg/kg nivolumab. Mogelijk is het immuunsysteem bij nog niet uitgezaaide kanker actiever en dan kunnen we volstaan met lagere doseringen checkpointremmers. Deze studie zal binnenkort starten in het Antoni van Leeuwenhoek, Radboudumc te Nijmegen en UMC Utrecht.
Referenties
1. Van der Heijden MS, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl 5): v356-v402.
2. Powles T, et al. Nat Med 2019;25:1706-14.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
