Immunotherapie rukt verder op naar gebruik bij vroege stadia van kanker. Afgelopen najaar startte de PRADO-studie. Deze onderzoekt neoadjuvante immunotherapie met de combinatie van ipilimumab en nivolumab bij patiënten met stadium III-melanoom, gevolgd door een responsafhankelijke chirurgische en adjuvante behandeling. Arts-onderzoeker drs. Irene Reijers (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) geeft uitleg.
De publicatie in 2010 van Hodi et al. die het succesvolle gebruik van de checkpointremmer ipilimumab als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerd melanoom beschreef, betekende de doorbraak van immunotherapie als behandeling bij kanker.1 In de jaren die volgden heeft immunotherapie bij melanoom stap voor stap de klassieke weg afgelegd: van gebruik bij praktisch uitbehandelde patiënten - in dit geval met niet-resectabele, gemetastaseerde ziekte - via de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde ziekte naar een registratie voor het gebruik als adjuvante therapie bij stadium III-melanoom in 2018. De PRADO-studie (een acroniem voor Personalized Response-driven Adjuvant therapy after Combination of ipilimumab and nivolumab in stage IIIB/C melanoma) gaat weer een stap verder: neoadjuvante immunotherapie bij stadium III-melanoom.
“Het toepassen van immunotherapie met checkpointremmers bij stadium III-melanoom in de neoadjuvante setting ligt om een aantal reden voor de hand”, stelt Irene Reijers, die sinds eind 2018 betrokken is bij de door prof. dr. Christian Blank (internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek) geleide studie. “Ten eerste hoeft er bij een goede respons op de neoadjuvante immunotherapie minder tumor verwijderd te worden met de operatie. Ten tweede is aan de hand van de verwijderde tumormassa per patiënt te evalueren hoe goed de respons op de neoadjuvante behandeling was en wat dus voor die patiënt de optimale vervolgbehandeling is. Bovendien zijn er aanwijzingen dat neoadjuvante checkpointinhibitie een betere T-celreactie induceert, doordat er meer tumorantigeen aanwezig is dat het immuunsysteem kan activeren.”
OpACIN en OpACIN-neo
De (opzet van de) PRADO-studie komt natuurlijk niet helemaal uit de lucht vallen. Reijers: “De studie borduurt voort op twee eerdere studies bij patiënten met stadium III-melanoom die onder leiding van het Antoni van Leeuwenhoek zijn uitgevoerd: de OpACIN- en de OpACIN-neo-studie.
De OpACIN-studie had als doel de haalbaarheid van neoadjuvante immunotherapie te onderzoeken.2 Hiervoor kregen in een studiearm tien patiënten tweemaal een neoadjuvante behandeling met een combinatie van twee checkpointremmers: nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg. Na de operatie volgden nog twee kuren immunotherapie. In de andere studiearm werden tien patiënten eerst geopereerd, waarna vier kuren adjuvante immunotherapie met dezelfde combinatie volgden. Deze studie wees uit dat de neoadjuvante behandeling haalbaar is en niet leidt tot uitstel van de operatie. Daarnaast suggereerden de bevindingen van de studie dat de neoadjuvante therapie leidt tot een betere immuunrespons tegen de tumor. Wel leidden de vier kuren immunotherapie in beide behandelarmen tot veel toxiciteit: 90% van de patiënten ontwikkelde graad 3/4-bijwerkingen, waardoor een groot deel van de patiënten niet alle kuren kon krijgen.”2
De daaropvolgende OpACIN-neo-studie had daarom als doel te zoeken naar een dosering voor neoadjuvante immunotherapie met minder bijwerkingen, maar met behoud van effectiviteit. “Hieruit bleek een schema met twee kuren van 1 mg/kg ipilimumab plus 3 mg/kg nivolumab optimaal te zijn. Door alleen al de behandeling in te korten tot twee kuren verminderde het percentage patiënten met graad 3/4-bijwerkingen van 90% naar 40%. Door bovendien de doses aan te passen naar 1 mg/kg ipilimumab plus 3 mg/kg nivolumab daalde dit percentage verder tot 20%. Terwijl de effectiviteit van de behandeling behouden bleef: 77% van de patiënten vertoonde een pathologische respons, tegenover 78% in de arm van de OpACIN-studie die neoadjuvant behandeld werd.”3
PRADO-studie
De recent gestarte PRADO-studie is een extensiecohort van de OpACIN-neo-studie met nu alleen de gunstigste arm, en heeft als doel antwoord te geven op twee vragen.
“Allereerst willen we weten of we de resultaten ten aanzien van de respons en bijwerkingen in de gunstigste arm van de OpACIN-neo-studie in een grotere patiëntenpopulatie kunnen bevestigen. In de PRADO-studie zullen daarom ongeveer 100 patiënten met een macroscopisch (RECIST-meetbaar) stadium III-melanoom een neoadjuvante behandeling krijgen met twee kuren van 1 mg/kg ipilimumab plus 3 mg/kg nivolumab.
Daarnaast willen we in deze studie nagaan of het mogelijk is de behandeling te individualiseren op basis van de pathologische respons na twee kuren neoadjuvante immunotherapie. Hiervoor beoordeelt een patholoog na zes weken neoadjuvante behandeling de respons in de vooraf gemarkeerde, grootste melanoombevattende lymfeklier. Is daarin sprake van een complete of bijna complete respons, dat wil zeggen maximaal 10% levende tumorcellen aanwezig in de verwijderde lymfeklier, dan vindt er geen complete lymfeklierdissectie plaats en krijgt de patiënt ook geen adjuvante therapie. Bij patiënten met stadium IV-melanoom is immers al gebleken dat een complete of bijna complete respons op immunotherapie zeer lang kan aanhouden. Ook bij geen van de patiënten die in de OpACIN- of OpACIN-neo-studie een pathologische respons op de neoadjuvante immunotherapie vertoonden, is tot op heden een recidief gezien, terwijl bijna de helft van de non-responders wel een recidief kreeg.
Patiënten die in de PRADO-studie na zes weken een partiële respons hebben, dat wil zeggen 10% tot 50% levende tumorcellen in de verwijderde lymfeklier, ondergaan een complete lymfeklierdissectie zonder adjuvante behandeling. Patiënten zonder pathologische respons na zes weken, dat wil zeggen meer dan 50% levende tumorcellen in de verwijderde lymfeklier, krijgen de huidige standaardbehandeling in de vorm van een complete lymfeklierdissectie gevolgd door één jaar adjuvante behandeling met nivolumab dan wel targeted therapie en eventueel radiotherapie.”
Naast een antwoord op deze klinische vragen moet de PRADO-studie verder bijdragen aan het inzicht in parameters die de respons op (neoadjuvante) immunotherapie kunnen voorspellen. “Daarvoor verzamelen we van alle patiënten bloedmonsters, feces en tumorbiopten”, legt Reijers uit. “Die gebruiken we voor analyses op het gebied van biomarkers als T-cel- en interferon-gammasignaturen, oppervlaktemarkerexpressie, verandering van T-celreceptorklonen in het bloed, en het microbioom. Uiteindelijk willen we vooraf kunnen voorspellen welke strategie bij welke patiënt de meeste kans op succes zal hebben en zo min mogelijk toxiciteit zal geven.”
Referenties
1. Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363:711-23.
2. Blank CU, et al. Nat Med 2018;24:1655-61.
3. Blank CU, et al. Ann Oncol 2018;29 (suppl_8):mdy424.052.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
