Tijdens de 59e ASH Annual Meeting in Atlanta werden meerdere studies gepresenteerd die de behandeling van patiënten met multipel myeloom (MM) mogelijk gaan veranderen. In de eerste lijn waren er positieve resultaten van de HOVON 126-studie met een combinatie van ixazomib, thalidomide en dexamethason, en van de fase 3-ALCYONE-studie die de toevoeging van daratumumab aan VMP evalueerde. Een studie met BCMA-specifieke CAR-T-cellen toonde veelbelovende responsen bij uitvoerig behandelde MM-patiënten. Ook de combinatie pomalidomide, cyclofosfamide en dexamethason gaf goede responsen bij gevorderd MM. Dat gevoelige MRD-detectie de progressievrije overleving kan voorspellen, bleek uit de resultaten van de IMF2009-studie. Een andere studie liet zien dat het cytogenetisch profiel van MM-patiënten is geassocieerd met de respons op inductietherapieën.
Ixazomib en thalidomide
De rationale van de HOVON 126-studie is gebaseerd op het feit dat behandeling van nieuw-gediagnosticeerde multipel myeloom (NDMM)-patiënten met een combinatie van een proteasoomremmer (PI) en een immuunmodulatoir middel (IMiD) betere resultaten geeft dan behandeling met alleen een PI of IMiD.1 Hoewel gerandomiseerde studies ontbreken zijn er aanwijzingen dat toevoeging van een onderhoudsbehandeling met de PI bortezomib de progressievrije overleving (PFS) verbetert. “Voor een onderhoudsbehandeling zou je het liefst een orale remmer hebben. Daarom hebben we een regime ontworpen met ixazomib als orale PI, thalidomide als IMiD, en dexamethason, na negen cycli gevolgd door randomisatie tussen ofwel behandeling met placebo, ofwel ixazomibmonotherapie, tot aan progressie”, legde prof. dr. Sonja Zweegman (internist-hematoloog in VUmc te Amsterdam) uit in een interview met Oncologie Up-to-date.
De HOVON 126/NMSG 21.13-studie includeerde 142 NDMM-patiënten die niet in aanmerking kwamen voor stamceltransplantatie. Het doel was evaluatie van het totale responspercentage (ORR) met deze combinatie, en van de onderhoudsbehandeling met ixazomib in vergelijking met placebo. In Atlanta presenteerde Zweegman de resultaten van de inductietherapie bij de eerste 120 patiënten.
“De ORR van dit regime was 81%, hetgeen vergelijkbaar is met de resultaten uit de VISTA-studie met VMP, of de FIRST-studie met Rd. Ook de diepte van de respons was goed, 44% van de patiënten bereikte een zeer goede partiële respons of beter.” De respons trad snel op, met een mediane tijd tot respons van 1,1 maand. Subgroepen met een standaard of hoog cytogenetisch risicoprofiel vertoonden een vergelijkbare mate en diepte van respons. Het maakt ook niet uit of de patiënten fit (21%), niet-fit (28%) of kwetsbaar (47%) waren. “Het is dus een effectief regime qua respons voor zowel fitte, niet-fitte als kwetsbare patiënten.”
De onderzoekers zagen weinig graad 3- en 4-toxiciteit, dit waren met name infecties, huid- en gastro-intestinale bijwerkingen. Patiënten ouder dan 75 jaar en kwetsbare patiënten moesten wel vaker stoppen, 60% van hen kon de negen cycli van de inductietherapie niet afmaken. Redenen daarvoor waren neuropathie en moeheid gerelateerd aan thalidomide, en meer sterfte door infecties onder patiënten ouder dan 75 jaar. “Dat benadrukt hoe belangrijk het is om antibiotische profylaxe te geven en mensen te vaccineren tegen influenza”, aldus Zweegman. Alternatieven voor deze groep zijn minder cycli inductietherapie (er was geen verschil tussen het staken van de therapie na zes cycli bij patiënten jonger of ouder dan 75 jaar), of een minder toxische combinatie, zoals ixazomib, daratumumab en een lage dosis dexamethason, die getest wordt in de HOVON 143-studie.
Toevoeging daratumumab aan VMP
NDMM-patiënten die 65 jaar of ouder zijn en comorbiditeiten hebben, komen niet in aanmerking voor autologe stamceltransplantatie (ASCT). Voor deze patiënten is bortezomib, melfalan en prednison (VMP) buiten de Verenigde Staten een standaardbehandeling.
Daratumumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen CD38 op MM-cellen en verschillende B-, T- en NK-celsubsets, en is als mono- of combinatietherapie geregistreerd voor de behandeling van gerecidiveerd en/of refractair multipel myeloom (RRMM). Daratumumab in combinatie met VMP (D-VMP) werd goed verdragen door NDMM-patiënten die niet voor ASCT in aanmerking komen.2 De gerandomiseerde fase 3-ALCYONE-studie vergeleek de werkzaamheid en toxiciteit van D-VMP gevolgd door daratumumabmonotherapie versus VMP bij patiënten met NDMM die niet in aanmerking kwamen voor ASCT. De primaire uitkomstmaat was PFS. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere ORR, het percentage minimale restziekte (MRD), de algehele overleving (OS) en de toxiciteit. Dr. Maria-Victoria Mateos (Salamanca, Spanje) presenteerde tijdens ASH 2017 de interimanalyse.3
Na een mediane follow-up van 16,5 maanden was D-VMP vergeleken met VMP geassocieerd met een significant verbeterde PFS (HR 0,50; 95% BI 0,38-0,65; p<0,0001). Mateos: “De mediane PFS werd niet bereikt in de D-VMP-arm (n=350) en was 18,1 maanden in de VMP-arm (n=356). Dit PFS-voordeel van D-VMP was zichtbaar in alle geanalyseerde subgroepen. Daarnaast waren de ORR en het complete- en zeer goede partiële-responspercentage in de D-VMP- versus de VMP-arm respectievelijk 91% en 74% (p<0,0001), 43% en 24%, en 71% en 50%. De mediane responsduur werd niet bereikt na behandeling met D-VMP en was 21,3 maanden na VMP. Het percentage MRD-negatieve patiënten was 22% in de D-VMP- en 6% in de VMP-arm (p<0,0001). Verder was de studie nog onvoldoende matuur voor een vergelijking van de OS in beide armen.”
In de D-VMP-arm waren de meest voorkomende behandelingsgerelateerde hematologische graad 3- of 4-bijwerkingen neutropenie, trombocytopenie en anemie. De frequentste behandelingsgerelateerde niet-hematologische graad 3- of 4-bijwerkingen in de D-VMP-arm waren longontsteking, diarree en bovensteluchtweginfectie. In beide studiearmen onderbrak één patiënt de behandeling wegens longontsteking en overleden negentien patiënten door behandelingsgerelateerde bijwerkingen.
Volgens Mateos ondersteunen deze positieve resultaten D-VMP als standaardbehandeling bij NDMM-patiënten die niet voor ASCT in aanmerking komen.
BCMA-CAR-T-cellen
Klinische studies hebben veelbelovende resultaten laten zien bij de behandeling van verschillende hematologische maligniteiten met chimere antigeenreceptor (CAR)-T-cellen. Om de toxiciteit en werkzaamheid bij RRMM te onderzoeken, werden CAR-T-cellen ontwikkeld gericht tegen het B-celmaturatieantigeen (BCMA-CAR). Dit lid van de TNF-superfamilie komt specifiek tot expressie op MM-cellen, plasmacellen en enkele B-celsubsets. Uit een eerdere dosisescalatiestudie bij patiënten met BCMA-positief MM bleek dat BCMA-CAR-T-cellen veelbelovende anti-MM-activiteit vertoonden.4 Wel leidde infusie van de hoogste dosis tot ontwikkeling van het cytokine release syndrome (CRS) bij twee patiënten met een hoge ziektelast.
De fase 1-CRB-401-dosisescalatiestudie onderzocht recentelijk bij 21 RRMM-patiënten de uitkomst van vier doses (50, 150, 450 en 800 x 106) BCMA-CAR-T-cellen.5 Vóór de CAR-T-celinfusie werden de patiënten drie dagen behandeld met chemotherapie op basis van fludarabine en cyclofosfamide.
“De patiënten hadden een mediane leeftijd van 58 jaar, 62% was man en 43% had RRMM met een hoog-risico cytogenetisch profiel. Ze waren eerder met mediaan zeven therapieën behandeld, waaronder autologe stamceltransplantatie, bortezomib en lenalidomide (elk bij alle patiënten)“, aldus dr. James Kochenderfer (Bethesda, Verenigde Staten) tijdens de ASH 2017.
Na een mediane follow-up van 35 weken bleek uit een analyse van de toxiciteit dat de BCMA-CAR-T-cellen over het algemeen goed werden verdragen. Kochenderfer: “De frequentste behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad drie of hoger waren neutropenie (86%), anemie (57%), trombocytopenie (43%) en CRS (10%). Hiervan waren de cytopenieën vooral gerelateerd aan de lymfodepletie met fludarabine en cyclofosfamide. Bij veertien patiënten werd een ernstige bijwerking geconstateerd. Er was geen sprake van dosisbeperkende toxiciteit.”
In de cohorten die waren behandeld met 150, 450 en 800, maar niet met 50 x 106 BCMA-CAR-T-cellen, hadden veel patiënten een aanhoudende complete of (zeer goede) partiële respons (CR en (VG)PR). In deze cohorten was de ORR 100% op 4 mei 2017 en 94% op 2 oktober 2017. Op deze meetpunten was het percentage CR’s, VGPR’s en PR’s respectievelijk 27% en 56%, 47% en 33%, en 27% en 6%. De mediane responsduur en PFS werden niet bereikt.
PCD bij patiënten met recidief na RVD
Pomalidomide gecombineerd met een lage dosis dexamethason (PD) vertoont significante activiteit bij patiënten met RRMM na eerdere therapieën, waaronder die op basis van bortezomib en lenalidomide.6 Om die behandeling te verbeteren onderzocht men recentelijk de toxiciteit en werkzaamheid van pomalidomide, cyclofosfamide en dexamethason (PCD) bij RRMM-patiënten in een fase 2-studie (IC 2013-05/IFM 2013-01). Deze patiënten waren afkomstig van de IFM 2009/DFCI-studie waarin zij recidiveerden na eerstelijnsinductie- en consolidatiebehandeling met lenalidomide, bortezomib en dexamethason (RVD) gevolgd door onderhoudstherapie met lenalidomide.7 Ongeveer de helft van hen kreeg in die studie al een autologe stamceltransplantatie (ASCT; arm B). De andere helft werd in de huidige studie, na vier cycli PCD-reïnductietherapie, getransplanteerd (arm A). Hiermee evalueerden de onderzoekers of PCD na eerdere therapieën als een bridge to transplant kan dienen. Ten slotte werden alle patiënten tot aan progressie behandeld met PD.
In totaal werden uit beide armen van de IFM 2009/DFCI-studie 50 gerecidiveerde MM-patiënten met een mediane leeftijd van 62 jaar geïncludeerd.8 “Na vier cycli PCD was de ORR 85%. Het percentage patiënten met een CR, VGPR en PR was respectievelijk 1%, 33% en 51%. De tijd tot respons was 28 dagen. Indien de patiënten gesplitst werden naar arm A of B van de IFM 2009/DFCI-studie was de ORR 85% voor de patiënten uit arm A en 84% voor arm B. Van de niet-getransplanteerde patiënten uit de IFM 2009/DFCI-studie (arm A) kon 94% in de huidige studie getransplanteerd worden”, aldus dr. Laurent Garderet (Parijs, Frankrijk) tijdens ASH 2017.
Graad 3- of 4-bijwerkingen waren vooral hematologisch van aard. Dosisreducties en onderbrekingen vonden plaats voor zowel pomalidomide, cyclofosfamide als voor dexamethason.
Volgens Garderet rechtvaardigen bovenstaande resultaten verder onderzoek naar de werkzaamheid en toxiciteit van PCD bij recidiverende MM-patiënten ná eerstelijnsbehandeling met RVD met of zonder ASCT.
MRD-detectie met next generation sequencing
Hoewel het merendeel van de MM-patiënten CR bereikt, ontwikkelen velen van hen later alsnog een recidief, wat betekent dat er nog maligne plasmacellen aanwezig waren. “Daarom zijn tools nodig om te kwantificeren hoeveel cellen zijn achtergebleven”, aldus dr. Hervé Avet-Loiseau, die tijdens ASH 2017 de finale analyse presenteerde van de IFM 2009/DFCI-studie.9
Hierbij gebruikten de onderzoekers een zeer gevoelige techniek, immunoglobulinegen next generation sequencing, om MRD te kwantificeren en te correleren met PFS en OS. Deze techniek maakt het mogelijk om één tumorcel te detecteren in een miljoen beenmergcellen (cut-off 10-6). De IFM 2009/DFCI-studie omvatte 700 patiënten met NDMM, jonger dan 66 jaar.7 Na inductietherapie met RVD werden de patiënten gerandomiseerd tussen wel of geen beenmergtransplantatie. Daarna ontvingen alle patiënten twaalf maanden onderhoudstherapie met lenalidomide. MRD werd bepaald voor en na onderhoudstherapie.
De gevoeligheid van MRD-detectie was gerelateerd aan de PFS. Bij een cut-off-waarde van 10-6 was de PFS significant beter dan bij 10-5 of 10-4 (p<0,001). “Van de MRD-negatieve patiënten (<10-6) vertoonde na vier jaar 75% nog steeds geen progressie, in vergelijking met MRD-positieve patiënten (>10-6) van wie slechts 10% recidiefvrij was”, meldde Avet-Loiseau. Patiënten met een cytogenetisch hoog-risicoprofiel die MRD-negativiteit bereikten, hadden een betere PFS dan patiënten met een standaard risicoprofiel die MRD-positief waren. De onderzoekers denken dat het cytogenetische risico mogelijk een dynamisch proces is, en dat herevaluatie tijdens de behandeling nodig is.
Het al dan niet krijgen van een beenmergtransplantatie had geen effect op de PFS van MRD-negatieve patiënten. Dit in tegenstelling tot patiënten die MRD-positief bleven, waarbij transplantatie resulteerde in een betere PFS. Bij een mediane follow-up van 55 maanden was de OS van MRD-negatieve patiënten significant beter dan die van MRD-positieve patiënten (p=0,001).
“MRD zou geïncludeerd moeten worden in alle komende prospectieve studies. Een hoge gevoeligheid (10-6) is daarbij belangrijk. MRD zou een nieuwe uitkomstmaat kunnen vormen, en zal essentieel zijn bij het beantwoorden van vragen over bijvoorbeeld randomisatie van consolidatie of onderhoudstherapie, of de duur van onderhoudstherapie”, aldus Avet-Loiseau.
Cytogenetisch profiel beïnvloedt respons
Er is weinig bekend over de invloed van cytogenetische afwijkingen op de uitkomst van eerstelijnstherapieën bij MM-patiënten die niet voor ASCT in aanmerking komen. Daarom onderzochten dr. Alessandra Larocca (Turijn, Italië) en collega’s in een retrospectieve analyse van twee fase 3-studies de uitkomst van bortezomib- of lenalidomidebevattende therapieën bij patiënten met een hoog-risico cytogenetisch profiel (HiR). “In de GIMEMA-MM-03-05-studie werden de MM-patiënten gerandomiseerd naar eerstelijnsinductietherapie met bortezomib, melfalan, prednison en thalidomide, gevolgd door onderhoudstherapie bestaande uit bortezomib en thalidomide (VMPT-VT), dan wel VMP zonder onderhoudsbehandeling.10 In de driearmige EMN01-studie vergeleek men bij patiënten ≥65 jaar met NDMM de uitkomst van inductietherapie met melfalan, prednison en lenalidomide (MPR) versus cyclofosfamide, prednison en lenalidomide (CPR) versus lenalidomide plus lage dosis dexamethason (Rd), gevolgd door een tweede randomisatie naar onderhoudstherapie bestaande uit lenalidomide met of zonder prednison.11 HiR werd gedefinieerd als aanwezigheid van t(4;14), del(17p) of t(14;16)”, aldus Larocca.
Uit een subgroepanalyse van de PFS na behandeling met VMP versus Rd bleek dat HiR, maar niet een standaard cytogenetisch risicoprofiel (StR), geassocieerd was met een significant verbeterde PFS na VMP (interactie p=0,03).12 Er werd geen significant verschil gevonden bij subgroepen op basis van andere factoren zoals geslacht, leeftijd en ziektestadium. Bij de HiR-groep zagen de onderzoekers een trend voor een betere OS (HR 0,71). Het voordeel van VMP was van toepassing op patiënten van 75 jaar en jonger, maar niet op oudere patiënten. Bij patiënten met een StR was er geen significant verschil in PFS en OS na VMP versus Rd. Daarnaast liet een subgroepanalyse van de PFS na behandeling met regimes op basis van bortezomib versus lenalidomide zien dat de meeste subgroepen, zoals patiënten met een HiR (HR 0,54) of van 75 jaar en jonger (HR 0,72), meer baat hadden bij bortezomibbevattende therapieën. Met betrekking tot de OS was dit voordeel van bortezomib minder duidelijk, behalve bij patiënten met een HiR (HR 0,65) of ≤75 jaar oud (HR 0,76).
Referenties
1. Zweegman S, et al. ASH 2017: abstract 433.
2. Mateos MV, et al. EHA 2015: abstract P275.
3. Mateos MV, et al. ASH 2017: abstract LBA-4.
4. Ali SA, et al. Blood 2016;128:1688-700.
5. Berdeja JG, et al. ASH 2017: abstract 740.
6. Richardson PG, et al. Blood 2014;123:1826-32.
7. Attal M, et al. N Engl J Med 2017;376:1311-20.
8. Garderet L, et al. ASH 2017: abstract 837.
9. Avet-Loiseau H, et al. ASH 2017: abstract 435.
10. Palumbo A, et al. J Clin Oncol 2010;28:5101-9.
11. Magarotto V, et al. Blood 2016;127:1102-8.
12.Larocca A, et al. ASH 2017: abstract 744.
Dr. Astrid Danen en dr. Robbert van der Voort, medical writers
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
