Postoperatieve chemoradiatie inferieur aan chemotherapie bij maagkanker na adequate D2-chirurgie

28 november 2019

De gerandomiseerde CRITICS-trial evalueerde of na preoperatieve chemotherapie bij resectabele maagkanker postoperatieve chemoradiatie een betere overleving geeft dan postoperatieve chemotherapie. Een intention-to-treatanalyse liet geen significant verschil zien in overleving, een per-protocolanalyse gaf zelfs een slechter resultaat voor de chemoradiatiegroep. Volgens onderzoeker drs. Wobbe de Steur (chirurg in het Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden) hangt deze uitkomst samen met de inmiddels uitstekende kwaliteit van maagkankerchirurgie.

Wobbe de Steur is binnen het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) samen met dr. Henk Hartgrink verantwoordelijk voor de slokdarm-maagchirurgie. Tegelijkertijd is hij bezig met een (promotie)onderzoek op het gebied van maagkankerchirurgie. “Al voor mijn komst hier was de CRITICS-studie van start gegaan, een gezamenlijk initiatief van prof. dr. Marcel Verheij van het Radboudumc, Nijmegen, en prof. dr. Cornelis van de Velde van het LUMC, waarin ook ziekenhuizen in Zweden en Denemarken participeerden.”
In 2001 publiceerde de Amerikaanse SWOG Intergroup (Trial 0116) dat het postoperatief bestralen van het operatiegebied in combinatie met chemotherapie (fluorouracil en leucovorine gegeven voor, tijdens en na radiotherapie met 45 Gy) een 10% betere levensverwachting geeft.¹ De gedachte was dat de straling tumorcellen doodt in de nog achtergebleven lymfeklieren.
Een andere klassieke studie, verschenen in 2006, was de Britse MAGIC-trial: zowel pre- als postoperatief drie cycli van de combinatie epirubicine, cisplatine en fluorouracil resulteerde in een significant betere overleving dan alleen chirurgie.²
Deze twee studies waren de inspiratiebron voor de CRITICS-studie: 788 patiënten met stadium Ib-IVa resectabel maagcarcinoom werden tussen 2007 en 2015 geïncludeerd en gerandomiseerd tussen twee armen. Patiënten in de ene groep hadden geloot voor een preoperatieve combinatie van epirubicine, capecitabine en cisplatine of oxaliplatine (ECC/O), om 6-8 weken na de operatie nog eens dezelfde kuur te krijgen; de andere groep kreeg dezelfde preoperatieve ECC/O, maar na de operatie een combinatie van bestraling en ECC/O (in een iets lagere dosering). Bij de tumorresectie werden zoveel mogelijk lymfeklieren verwijderd: lymfeklierstations 1-9 en 11, met minimaal vijftien lymfeklieren (een zogeheten D2-resectie).
“Overigens heeft de Duitse FLOT4-trial laten zien dat perioperatieve behandeling met fluorouracil, leucovorin,e oxaliplatine en docetaxel (FLOT) een betere overlevingsuitkomst geeft dan de combinatie ECC of epirubicine, cisplatine en fluorouracil.³ Daarom zijn we sinds vorig jaar geswitcht van ECC naar FLOT”, aldus De Steur.

Veel uitval
De gedachte achter de CRITICS-studie was dat bestraling en chemotherapie synergistisch zouden werken, en dus een overlevingswinst zou geven ten opzichte van alleen chemotherapie, aldus De Steur. “Toch bleek dit na de intention-to-treatanalyse, waarbij alle gerandomiseerde patiënten werden geanalyseerd, niet het geval te zijn. Bij ongeveer 50% van de geïncludeerde patiënten lukte het niet om het volledige behandelprotocol zowel pre- als postoperatief te doorlopen.
Vooral de in de postoperatieve fase waren er veel uitvallers vanwege de toxiciteit van de preoperatieve chemotherapie, de postoperatieve complicaties of omdat er bij aanvang van de geplande postoperatieve behandeling al sprake bleek van tumorrecidieven. Uiteindelijk bleven er zo’n 475 patiënten over die strikt beantwoordden aan de in het protocol vastgelegde criteria. Uit de hierop toegepaste per-protocolanalyse bleek dat de chemoradiatiegroep gemiddeld significant korter leefde dan de chemotherapiegroep.
Een belangrijk commentaar van met name Aziatische collega’s was dat het moment van randomisatie tamelijk vroeg was gekozen. De reden om al voor preoperatieve chemotherapie te randomiseren was om goed inzicht te krijgen in hoe patiënten de preoperatieve fase doorstaan, dus om de uitval van patiënten beter in beeld te krijgen. Het nadeel is echter dat je dan een bias introduceert. Daarom hebben we in de per-protocolanalyse correcties ingevoerd voor allerlei factoren die te maken hebben met het uitvallen van de patiënten. Maar ook dan bleef het overlevingsvoordeel voor de chemotherapiearm overeind.”
Uiteraard is getracht de reden hiervan te achterhalen. De Steur: “Een belangrijk punt is dat de chemotherapie die in combinatie met de bestraling werd gegeven minder intensief was dan in de andere groep; het fungeert in feite als sensitizer voor de bestraling. De chemotherapiegroep kreeg dus een zwaardere systemische behandeling. Een andere reden kan zijn dat in de tijd dat de SWOG 0116-trial werd uitgevoerd de kwaliteit van de chirurgie mogelijk minder goed was: slechts 10% van de patiënten onderging toen een D2-resectie, versus 80% in de CRITICS-studie. En hoe meer positieve lymfeklieren er achterblijven, hoe groter het effect van de bestraling.”

Hoge kwaliteit chirurgie
Inmiddels is er in het kader van deze studie een onderzoek naar de kwaliteitscontrole bij maagkankerchirurgie uitgevoerd. De mate van lymfeklierresecties is de afgelopen jaren een belangrijk gespreksonderwerp geweest. Op basis van resultaten uit Japan heeft Cornelis van de Velde destijds de Dutch Gastric Cancer trial opgezet: uitgebreide verwijdering van lymfeklieren (D2) versus beperkte verwijdering (D1). Pas na een subgroepanalyse bleek D2 een betere prognose te geven: een bewijs dat men de lymfeklieren zo goed mogelijk dient te verwijderen.⁴
De Steur: “We hebben nu alle OK-verslagen van de CRITICS-studie met een speciaal scoringssysteem geëvalueerd. In Japan verwijderen chirurgen heel zorgvuldig alle relevante lymfeklierstations, die ze benoemen en in afzonderlijke doosjes doen, waarna de pathologen er mee aan de slag gaan. In Nederland, Denemarken en Zweden wordt het hele preparaat en bloc bij de pathologen aangeleverd, dus zonder dat de lymfeklierstations zijn gedefinieerd. Hoe aannemelijk is het dan dat de chirurg alle lymfeklieren heeft weggehaald? Wanneer is er sprake van D2? Als in het verslag bijvoorbeeld staat dat de klieren zijn weggehaald rond de arteria hepatica, dan weet men dat het gaat om klierstation 9. Aldus konden we vrij exact reconstrueren wat er was verwijderd.
Uit die inventarisatie blijkt nu dat de kwaliteit van de chirurgie in feite uitstekend is geweest: 80% van de patiënten heeft een D2-resectie gekregen. De Japanse chirurg Maruyama heeft ooit een index gemaakt die de kans op overleving aangeeft op basis van de weggehaalde stations; hoe hoger de index, hoe slechter de overleving. Die index was in de genoemde D1/D2-studie 26, in de CRITICS-I-studie kleiner dan 1, een enorme verbetering!
Destijds heeft Van de Velde in het kader van de D1/D2-studie een Japanse chirurg naar Nederland gehaald om onze maagchirurgen goed te leren opereren. Het lijkt er op dat zich dit inmiddels heeft uitbetaald: deze chirurgie staat nu in Nederland op een bijzonder hoog peil.”

Rol tumortype
Onlangs gaf De Steur op de bijeenkomst van de European Society of Surgical Oncology (ESSO) een overzicht van de patronen van terugkeer van de ziekte bij de patiënten uit de CRITICS-studie (het leverde hem de prijs voor de beste presentatie op). “Zo zien we bij de chemoradiatiegroep duidelijk meer metastasen op het buikvlies, een direct gevolg van het gegeven dat het veel meer een lokale behandeling betreft.”
Ook het type tumor is een belangrijk aandachtspunt. “We onderscheiden het intestinaal en het diffuus adenocarcinoom en combinaties daarvan. Ze vertonen een verschillend biologisch gedrag, waarbij het diffuse type een slechtere prognose heeft. We zijn nu alle preparaten aan het reviseren om te zien wat de reactie is geweest van de diverse tumorweefsels op de preoperatieve chemotherapie. Als een tumor niet goed heeft gereageerd, dan is er natuurlijk weinig reden om dezelfde chemotherapie ook postoperatief te geven.
De overleving van maagkankerpatiënten is de afgelopen jaren eigenlijk nauwelijks verbeterd en de verbeteringen waar we met dit soort studies op mikken zijn in feite marginaal. Ik denk dat in de toekomst een betere selectie van het tumortype voor de keuze van behandeling relevant gaat worden. Maar adequate chirurgie voor deze groep patiënten zal altijd cruciaal blijven.” De Steur hoopt begin volgend jaar te promoveren.

Referenties
1. Smalley SR, et al. J Clin Oncol 2012;30:2327-33.
2. Cunningham D, et al. N Engl J Med 2006;355:11-20.
3. Al-Batran S-E, et al. Lancet 2019;393:1948-57.
4. Steur WO, et al. Br J Surg 2015;102:1388-93.
5. Slagter AE, et al. BMC Cancer 2018:18:877.

Dr. Jan Hein van Diernendonck, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 6

---