Tijdens het recente European Cancer Congress te Wenen liet een aantal studies hoopgevende resultaten zien bij de behandeling van lonkanker. Zo bleek bijvoorbeeld uit de BIRCH-, KEYNOTE-001- en POPLAR-studies dat remming van het immune checkpoint PD-1 bij niet-kleincellig longcarcinoom veilig en effectief is. De BELIEF-studie onderzocht de uitkomst van eerstelijnserlotinib plus bevacizumab bij niet-kleincellig longcarcinoom met activerende EGFR-mutaties in aan- of afwezigheid van de resistentiebevorderende T790M-mutatie. Daarnaast laat een fase 1-studie zien dat het nieuwe antilichaam-toxineconjugaat Rova-T geassocieerd is met antitumoractiviteit en een gunstig toxiciteitsprofiel bij kleincellig longcarcinoom.
Het hoge aantal somatische mutaties in longkanker draagt waarschijnlijk bij aan de relatief hoge immunogeniciteit van de tumor.1 Derhalve lijkt immunotherapie een veelbelovende behandeloptie voor patiënten met longkanker. Inderdaad laat een groeiend aantal studies zien dat immunotherapie, met name de blokkade van immune checkpoints, bij niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) geassocieerd is met significante klinische activiteit en relatief weinig bijwerkingen.2 Daarnaast biedt ook targeted therapy, bijvoorbeeld met remmers van de EGFR, mogelijkheden voor een effectieve en veilige behandeling. Tijdens het recente ECC 2015 werden de resultaten met een aantal van deze veelbelovende therapieën gepresenteerd.
KEYNOTE-001
De huidige analyse van de fase 1-studie KEYNOTE-001 evalueerde de veiligheid en werkzaamheid van 2 of 10 mg/kg q3w pembrolizumab bij 449 patiënten met niet eerder behandelde NSCLC. Beide doses van dit anti-PD-1-antilichaam bleken in vergelijkbare responspercentages (ORR) te resulteren.3 Wanneer het percentage tumorcellen dat PD-1-ligand 1 (PD-L1) tot expressie brengt – de tumor proportiescore (TPS) – in aanmerking werd genomen, bleken patiënten met een TPS ≥50% de hoogste ORR te hebben. De mediane progressievrije overleving (PFS) was 2,1, 2,3 en 5,8 maanden bij patiënten die met 10 mg/kg pembrolizumab behandeld waren en een TPS van respectievelijk <1%, 1-49% of ≥50% hadden. Hun mediane totale overleving (OS) was respectievelijk 8,6, 7,8 en 15,5 maanden.
Behandelingsgerelateerde graad 3- tot 5-bijwerkingen werden vastgesteld bij 9,1% van de patiënten in de 2 mg-arm en bij 10,7% in de 10 mg-arm. Immuungemedieerde graad 3- tot 5-bijwerkingen traden op in 7,3% van de patiënten in de 2 mg-arm en 3,3 % in de 10 mg-arm. De behandelingsgerelateerde bijwerkingen leidden tot het staken van de behandeling bij respectievelijk 5,5% en 3,8% van de patiënten.
“Gerandomiseerde resultaten over pembrolizumab versus docetaxel worden binnen afzienbare tijd verwacht op basis van de lopende KEYNOTE-010-studie”, besloot prof. dr. Jean-Charles Soria, internist-oncoloog bij het Gustave Roussy, Frankrijk, zijn presentatie.
POPLAR
Een alternatief op de blokkade van PD-1 is de remming van PD-L1 met atezolizumab. In dat geval kan PD-1 nog steeds geactiveerd worden door PD-L2, dat gewoonlijk lager tot expressie komt. De gerandomiseerde fase 2-studie POPLAR onderzocht de effectiviteit, toxiciteit en biomarkers van atezolizumab versus docetaxel in tweede of derde lijn bij gevorderd NSCLC.
De primaire analyse laat zien dat atezolizumab vergeleken met docetaxel de OS significant verbeterde (mediane OS 12,6 maanden voor atezolizumab en 9,7 maanden voor docetaxel; HR 0,73; p=0,04).4 Net als in de KEYNOTE-001-studie bleek het overlevingsvoordeel gecorreleerd te zijn met de expressie van PD-L1 in de tumor: in tumoren met een hoge PD-L1-expressie was het verschil in mediane OS 4,4 maanden (HR 0,49), terwijl er in tumoren met een zeer lage of afwezige expressie geen verschil in mediane OS werd gedetecteerd (HR 1,04). Volgens prof. dr. Johan Vansteenkiste (Universitair Ziekenhuis Leuven, België) droeg de expressie van PD-L1 op zowel de tumorcellen als op de tumorinfiltrerende immuuncellen bij aan de verbeterde uitkomst.
Ondanks een langere behandeling werden bij patiënten in de atezolizumabarm minder graad 3- tot 4-bijwerkingen geconstateerd (11% versus 39% in de docetaxelarm). Daarnaast werden geen onverwachte bijwerkingen vastgesteld.
BIRCH
Ook de fase 2-studie BIRCH onderzocht de klinische werkzaamheid en veiligheid van atezolizumab bij NSCLC. In deze eenarmige studie betrof het een eerstelijns- of latere behandeling bij PD-L1-positieve patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerde NSCLC. De patiënten werden verdeeld over drie cohorten: zonder voorafgaande behandeling (cohort 1) en één of ten minste twee eerdere lijnen chemotherapie (cohorten 2 en 3).
Evaluatie van de respons liet een ORR zien van 19% in cohort 1 en 17% in cohorten 2 en 3.5 Indien de analyse werd beperkt tot patiënten met de hoogste PD-L1-expressie in hun tumor was het ORR respectievelijk 26%, 24% en 27%. De mediane PFS was 5,5 maanden in cohort 1 en 2,8 maanden in cohorten 2 en 3. De PFS nam toe tot 5,5, 4,1 en 4,2 maanden in respectievelijk de cohorten 1-3 indien slechts tumoren met de hoogste PD-L1-expressie in aanmerking werden genomen. De OS na zes maanden was respectievelijk 82%, 76% en 71% in cohorten 1-3. Dit was respectievelijk 79%, 80% en 75% bij patiënten met een hoge PD-L1-expressie. Bovendien was volgens dr. Benjamin Besse (Gustave Roussy, Frankrijk) de toxiciteit geassocieerd met atezolizumab beheersbaar en in lijn met eerdere studies. Elf procent van de patiënten presenteerde behandelingsgerelateerde graad 3- tot 4-bijwerkingen, en één patiënt overleed aan de gevolgen van longontsteking.
BELIEF
Tot wel 65% van de NSCLC bevat naast een activerende EGFR-mutatie ook de EGFR T790M-mutatie die tumoren resistent maakt tegen de tyrosinekinaseremmer erlotinib.6 De eenarmige fase 2 BELIEF-studie onderzocht de effectiviteit en toxiciteit van eerstelijnserlotinib plus bevacizumab bij 106 patiënten met gevorderd NSCLC met activerende EGFR-mutaties, bestaande uit een deletie van exon 19 of de L858R-mutatie, in aan- (n=36) of afwezigheid (n=70) van de T790M-mutatie.7
Op één patiënt na reageerden alle tumoren op de behandeling. Van de T790M-negatieve patiënten had 5,6% een complete respons, 73,6% een partiële respons en 12,5% stabiele ziekte vergeleken bij respectievelijk 8,1%, 62,2% en 24,3% bij T790M-positieve patiënten. Waar de éénjaars PFS voor T790M-negatieve patiënten 49,4% was en de mediane PFS 10,5 maanden, waren deze respectievelijk 72,4% en 16,0 maanden voor patiënten met een T790M-positief NSCLC. Volgens prof. dr. Rolf Stahel (Zürich, Zwitserland) werd op basis van deze resultaten het primaire eindpunt voor het T790M-positieve cohort, een éénjaars PFS van 63%, gehaald. Voor het T790M-negatieve cohort werd het beoogde eindpunt (PFS≥65%) niet gehaald.
Na een behandeling van ruim een jaar waren de meest voorkomende graad 3- tot 4-bijwerkingen hypertensie (35%), maculo-papulaire huiduitslag (19%) en diarree (8%). Maar liefst 73% van de T790M-negatieve patiënten en 53% van de T790M-positieve patiënten moest hun behandeling wegens progressie of, in een minderheid van de gevallen, onacceptabele bijwerkingen onderbreken.
Rova-T
Rovalpituzumab Tesirine (Rova-T) is een toxine dat via een linker gekoppeld is aan een gehumaniseerd antilichaam tegen delta-like 3 (DLL3) dat specifiek op kleincellig longcarcinoom (SCLC) tot expressie komt. Preklinische studies lieten zien dat Rova-T geassocieerd is met aanzienlijke antitumoractiviteit in xenograftmodellen van DLL3-positieve SCLC.8
De huidige fase 1-studie evalueerde de veiligheid en activiteit van Rova-T bij 73 patiënten met recidiverende of refractaire SCLC.9 Uit de eerste analyses bleek dat tumoren met een hoge DLL3-expressie over het algemeen de sterkste antitumorresponsen vertoonden. Enkele patiënten vertoonden een duurzame respons en bleven langer dan 300 dagen in de studie, een resultaat dat door dr. Catherine Pietanza (New York, Verenigde Staten) voor patiënten met progressieve SCLC opmerkelijk genoemd werd.
Pietanza beoordeelde de bijwerkingen geassocieerd met Rova-T als goed beheersbaar en vergelijkbaar met die van chemotherapie. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde graad 3- tot 4-bijwerkingen waren pleurale effusie, trombocytopenie en vermoeidheid.
Volgens Pietanza zou DLL3 de eerste voorspellende biomarker bij SCLC kunnen worden. Fase 2-studies worden momenteel gepland.
Referenties
1. Ding L, et al. Nature 2008;455:1069-75.
2. Thomas A, et al. Nat Rev Clin Oncol 2015;12:511-26.
3. Soria JC, et al. European Cancer Congress 2015; abstract 33LBA.
4. Vansteenkiste J, et al. European Cancer Congress 2015; abstract 14LBA.
5. Besse B, et al. European Cancer Congress 2015; abstract 16LBA.
6. Costa C, et al. Clin Cancer Res 2014;20:2001-10.
7. Stahel RA, et al. European Cancer Congress 2015; abstract 3BA.
8. Saunders LR, et al. Sci Transl Med 2015;7:302ra136.
9. Pietanza MC, et al. European Cancer Congress 2015; abstract 7LBA.
Dr. R. van der Voort, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. E.F. Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek en VU medisch centrum, Amsterdam
2015 markeert voor longkanker de doorbraak van immunotherapie als toevoeging aan het therapeutisch arsenaal bij patiënten met gemetastaseerde ziekte. Elk congres geeft een update van de belangrijkste studies die op dit moment gaande zijn. Het beeld dat daarbij naar voren komt is consistent: bij ongeveer 20% van de patiënten die behandeld wordt, is er sprake van een langdurige ziektevrije overleving. Het bijzondere van de gegevens die nu gepresenteerd zijn is dat dit effect onafhankelijk lijkt te zijn van de behandeling die vooraf ging aan de start van immunotherapie. Dit ondersteunt de lopende eerstelijnsstudies waarvan de resultaten ongetwijfeld in 2016 worden gepresenteerd. Een punt van – grote – aandacht is en blijft hoe we de patiënten die daadwerkelijk profiteren van deze vaak dure behandeling vooraf kunnen identificeren. De ook op dit congres meest bestudeerde en gerapporteerde biomarker, PDL-1-expressie, lijkt hiertoe vooralsnog onvoldoende in staat.
Anders is dit bij de zogenoemde oncogene drivers waarvoor betrouwbare biomarkers bestaan. De resultaten van de BELIEF-studie lijken te suggereren dat voor patiënten met een activerende EGFR-mutatie en een secondaire resistentiemutatie T790M een combinatie van erlotinib en bevacizumab voordeel biedt boven erlotinib alleen. Deze studie bevestigt de resultaten van een Japanse gerandomiseerde studie gepresenteerd op ASCO 2014. Het mechanisme dat verklaart waarom bevacizumab in deze setting een antitumoreffect heeft en waarom dat nu juist bij patiënten met een T790M-mutatie werkt, is onvoldoende opgehelderd.
Ten slotte is er eindelijk eens goed nieuws voor patiënten met een kleincellig bronchuscarcinoom. Deze weesziekte is jarenlang buitengesloten geweest van vooruitgang in therapeutische resultaten. Feitelijk is er sinds de jaren zeventig van de vorige eeuw geen wezenlijke vooruitgang geboekt in de medicamenteuze behandeling. Nu lijkt er voor patiënten die DLL-3 tot expressie brengen uitzicht te zijn op verbetering van de prognose. Net als bij andere effectieve medicamenten tegen longkanker is deze opmerkelijke anti-tumoractiviteit beschreven in een expantiecohort van een fase 1-studie. De vraag doet zich voor of er nu fase 3-studies nodig zijn om tot een registratie van dit medicament over te gaan. De recente ervaring met pembrolizumab zou kunnen doen vermoeden dat dit mogelijk niet het geval zal zijn.
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
