Moleculaire tumorboards bespreken zeldzame of complexe genetische afwijkingen in tumoren en geven op basis daarvan een passend behandeladvies. Welke genetische afwijkingen dit zijn en welke consequenties de behandeladviezen van de moleculaire tumorboard van het UMC Groningen hebben, werd recentelijk onderzocht. Studieleider en klinisch moleculair bioloog in de pathologie dr. Léon van Kempen bespreekt de opzet en uitkomst van het onderzoek, alsmede zijn verwachtingen voor de toekomst.
Volgens de landelijke richtlijn wordt een vastgestelde groep tumoren, waaronder melanoom en long- en colonkanker, onderzocht op een aantal genetische afwijkingen ten behoeve van de therapiekeuze. “Het komt dan voor dat een genetische afwijking wordt ontdekt bij een ander soort tumor dan waarbij de afwijking bekend is. Ook worden regelmatig afwijkingen gevonden die niet eerder beschreven zijn of waarvan onbekend is of ze behandelbaar zijn met doelgerichte therapie. De moleculaire tumorboard (MTB) bediscussieerd dan, op basis van de beschikbare literatuur en expertise, voor welke behandeloptie(s) de patiënt in aanmerking zou kunnen komen. Doordat het aantal beschreven afwijkingen, doelgerichte therapieën en indicaties steeds groter wordt, neemt ook de complexiteit toe. Dit is ook een van de redenen waarom de MTB wordt gevormd door een multidisciplinair team van experts, waaronder één of meer pathologen, longartsen, internist-oncologen, klinisch moleculair biologen in de pathologie (KMBP’ers) en, uniek voor het UMC Groningen, experts op het gebied van eiwitmodeling (zie www.moloncopath.nl)” vertelt Léon van Kempen.
Goede kwaliteit
Recentelijk initieerde het UMC Groningen een retrospectieve studie naar genetische afwijkingen bij longkanker die in 2018 door de MTB werden besproken en van advies voorzien. Van Kempen: “Belangrijke vragen van het onderzoek waren ‘Welke genetische afwijkingen werden bij patiënten met longkanker gedetecteerd?’, ‘Welke adviezen gaf de MTB op basis van die afwijkingen?’, ‘Wat hebben de behandelend artsen vervolgens met die adviezen gedaan?’ en ‘Wat was de uitkomst van de behandeling die door de MTB werd geadviseerd?’.
Omdat het UMC Groningen een van de grootste centra is op het gebied van de behandeling van longkanker, beschikten wij over een omvangrijke dataset van 110 casus die door de MTB besproken werden in 2018.1 Hiervan werd voor 59 patiënten (54%) een advies gegeven voor doelgerichte therapie. Bij vijftien patiënten betrof dit een advies voor on-labelbehandeling, bij twintig patiënten voor off-labelbehandeling en voor 24 patiënten werd geadviseerd om te behandelen in de context van een klinische studie, zoals DRUP.
Wat opviel was dat van de groep patiënten voor wie een off-labeltherapie was geadviseerd en follow-upgegevens beschikbaar waren, 69% (n=11) inderdaad met deze therapie behandeld werd. In deze groep hadden zes patiënten (55%) een complete of partiële tumorrespons (CR of PR), één (9%) stabiele ziekte (SD), twee (18%) progressieve ziekte en waren twee patiënten (18%) niet evalueerbaar.
Verder werd het MTB-advies overgenomen door de behandelend arts bij alle tien patiënten voor wie een advies voor on-labeltherapie werd afgegeven en follow-upgegevens beschikbaar waren. In deze groep hadden acht patiënten (80%) een CR of PR en twee patiënten (20%) SD. Het objectieve responspercentage van de off- en on-labelgroepen samen was daarmee aanzienlijk: 67%. Bovendien waren er geen aanwijzingen dat de toxiciteit van de behandelingen ondraaglijk was. Samengevat laten de resultaten zien dat de adviezen van de MTB in het UMG Groningen van goede kwaliteit zijn.”
Moleculaire profielen
Van de patiënten in de off- en on-labelgroep was respectievelijk 94% en 30% eerder behandeld met één tot drie lijnen systemische therapie. Bij veel van deze patiënten werd het moleculaire profiel na verloop van tijd steeds complexer, met verschillende combinaties van deleties, herschikkingen en/of puntmutaties. “Bij één patiënt werd bijvoorbeeld in eerste instantie een deletie in EGFR gedetecteerd. Vervolgens werd ná behandeling met erlotinib een EGFR p.(T790M)-resistentiemutatie geconstateerd en na opvolgende behandeling met osimertinib een EGFR p.(C797S)-resistentiemutatie. Een andere patiënt werd vanwege een ALK-herschikking met crizotinib behandeld. Na een PR werd de tumor resistent en werd een ALK p.(E1129V)-mutatie gevonden. Daarop adviseerde de MTB behandeling met ceritinib.
Dit advies was onder andere gebaseerd op de uitkomst van eiwitmodeling, een unieke methode van de MTB Groningen. Deze methode voorspelt aan de hand van computermodellen welk middel een gemuteerd eiwit nog zou kunnen remmen. Zo voorspelde dit model dat een andere patiënt met een ALK-herschikking, maar daarnaast niet een ALK p.(E1129V)-mutatie maar een ALK p.(L1196M)-mutatie, het beste met lorlatinib behandeld kon worden”, aldus Van Kempen.
Het modelleren van de veranderde eiwitstructuur en het effect van de verandering op de binding van een medicijn wordt tot op heden alleen in het UMC Groningen gebruikt ter ondersteuning van een therapiekeuze. “In toenemende mate ontvangen wij verzoeken van andere MTB’s om eiwitmodeling op hun casus toe te passen. Mijns inziens levert eiwitmodeling dan ook een belangrijke bijdrage aan het bepalen van de optimale doelgerichte therapie.”
Vergelijkbaar
In alle centra voor tertiaire oncologische zorg in Nederland is een MTB actief. Van Kempen: “Uit een recent afgerond, nog niet gepubliceerd onderzoek in het kader van het landelijke PATH-consortium (www.netwerk-path.nl) blijkt dat de structuur van de MTB’s over het algemeen vergelijkbaar is en dat er veelal consensus bestaat tussen geformuleerde MTB-adviezen. Deze bevindingen laten zien dat alle Nederlandse MTB’s een vergelijkbaar hoge kwaliteit leveren en gemiddeld tot hetzelfde advies voor doelgerichte therapie komen. Waarschijnlijk heeft dit onder andere te maken met de eenduidigheid en homogeniteit van het Nederlandse zorgstelsel en met het feit dat de leden van de verschillende MTB’s geregeld contact met elkaar hebben, zoals via de Nederlandse Vereniging voor Pathologie, de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose en de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie. Daarnaast is recent een richtlijn over de structuur van de MTB voor patiënten met longkanker gepubliceerd.2 Samen met het retrospectieve onderzoek naar de MTB Groningen geeft dit onderzoek inzicht in het functioneren en de kwaliteit van MTB’s in Nederland.
MTB-adviezen zijn gestoeld op kennis over moleculaire veranderingen en de behandelopties met geregistreerde (doelgerichte) middelen, klinische studies en off-labeltoepassingen van geregistreerde medicijnen. Dat laatste wordt alleen overwogen indien de eerste twee behandelopties niet tot de mogelijkheden behoren. Hopelijk nemen de zorgverzekeraars de resultaten mee in hun overweging om een vergoedingssysteem voor de MTB’s en hun adviezen op te zetten”, zegt Van Kempen.
“Het aantonen van de kwaliteit en homogeniteit van de MTB-adviezen en het inzichtelijk maken wat een MTB-advies betekent voor een patiënt, draagt bij aan het vertrouwen dat zorgverzekeraars en farmaceutische industrie kunnen hebben in de MTB’s. Onze ervaring bij longkanker leert dat het verkorten van de tijd tussen een advies voor off-labeltherapie en het starten van de behandeling een gunstig effect kan hebben op de tumorrespons bij patiënten voor wie geen andere doelgerichte behandelopties meer bestaan.”
Referenties
1. Koopman B, et al. JCO Precis Oncol 2020;4:393-410.
2. Richtlijn Moleculaire tumor board NSCLC. Te raadplegen via https://richtlijnendatabase.nl/
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
