In de moleculaire diagnostiek bij kanker volgen nieuwe ontwikkelingen elkaar in hoog tempo op. Volgens velen zo snel dat dit om een nieuwe inrichting vraagt. Recentelijk werden binnen de politiek zelfs al stappen in die richting gezet. Voormalig Tweede Kamerlid Léonie Sazias (50PLUS), internist-oncoloog prof. dr. Emile Voest, patholoog dr. Kim Monkhorst (beiden Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam), adviseur dr. Ly Tran (Zorginstituut Nederland, Diemen), patholoog dr. Nils ’t Hart, longarts dr. Jos Stigt (beiden Isala, Zwolle) en belangenbehartiger diagnostiek Carin Louis (Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties) delen hun visie op deze recente ontwikkelingen.
De afgelopen jaren is het aantal doelgerichte therapieën snel toegenomen. Emile Voest: “Tegelijkertijd valt op dat het aantal patiënten waarvoor deze therapieën geregistreerd zijn steeds kleiner wordt. Hierdoor wordt het in toenemende mate een uitdaging om voor elke patiëntengroep met een bepaalde genetische afwijking in hun tumor over een gevalideerde moleculaire test te beschikken. Daarnaast neemt de kans af om patiënten met een bepaalde genetische afwijking op te sporen, mede doordat er niet breed genoeg getest wordt. Je kunt dan niet de beste zorg leveren die we wel als ambitie zouden moeten hebben. Patiënten missen op deze manier kansen om in aanmerking te komen voor nieuwe, geregistreerde middelen. Tezamen zorgden al deze factoren ervoor dat velen in het veld én de politiek van mening zijn dat de moleculaire diagnostiek voor nu en in de toekomst anders ingericht moet worden. Van testjes voor een handvol genen naar uitgebreidere tests, zoals de grotere next generation sequencing (NGS)-panels of whole genome sequencing (WGS), is daarbij een belangrijke stap. Deze technieken leveren in één keer veel informatie op, waardoor je alle behandelopties beter in beeld hebt. Ook kun je beter inschatten welke patiënten wel of niet op een behandeling zullen reageren. Daarnaast is er voor de uitgebreidere tests vaak minder weefsel nodig dan voor meerdere opeenvolgende tests tezamen en zijn de kosten de afgelopen jaren beduidend afgenomen. Waar WGS vijf à zes jaar geleden nog 10.000 euro per patiënt kostte, zijn deze kosten nu al gezakt tot ongeveer 2.500 euro.”
Initiatiefnota
Vanwege haar functie als Tweede Kamerlid én haar persoonlijke situatie kwam Léonie Sazias erachter dat uitgebreide moleculaire analyses lang niet altijd tot de standaarddiagnostiek behoren. “Omdat ik van mening ben dat deze analyses toegankelijk zouden moeten zijn voor álle patiënten met uitgezaaide kanker, vond ik het onbegrijpelijk dat dit niet het geval is. Ik ben toen met meerdere partijen in gesprek gegaan en heb op 4 februari 2020, samen met drs. Joba van den Berg (CDA) en drs. Hayke Veldman (VVD), bij de Tweede Kamer een initiatiefnota over de ‘urgentie invoering uitgebreid persoonlijk profiel’ ingediend.”1 In die nota vragen Sazias, Van den Berg en Veldman de Kamer om twee voorstellen betreffende de moleculaire diagnostiek te steunen en de regering om deze voorstellen uit te voeren. Het eerste voorstel betreft “het opstellen van een plan van aanpak door de minister om best practices sneller op te nemen in het nationale reguliere zorgaanbod”. Het tweede voorstel is om “een taskforce in het leven te roepen die zal onderzoeken wat er nodig is om zo spoedig mogelijk een uitgebreide DNA-test voor iedere patiënt met uitgezaaide kanker, voorafgaand aan een behandelbeslissing, beschikbaar te maken. De taskforce brengt daarbij de aanwezige belemmeringen om te komen tot een dergelijke invoering in kaart en doet concrete aanbevelingen voor oplossingen en gaat in op ethische vragen rond het afnemen van het DNA-materiaal, het onderzoek ervan, het beheer en de toegang tot de data en het materiaal. Tevens brengt zij de kosten en baten van invoering van de uitgebreide DNA-test in kaart en rapporteert zij haar bevindingen binnen een jaar aan de Minister”.
Sazias: “Naar aanleiding van de initiatiefnota werden op 25 februari 2021 door Corrie van Brenk MSc. (50PLUS), mr. Anne Kuik (CDA), Martin Wörsdörfer MSc. (VVD), drs. Wim-Jan Renkema (GroenLinks) en mijzelf vijf moties ingediend die allemaal unaniem werden aangenomen.2,3,4,5,6 De moties betroffen verschillende aspecten van de moleculaire diagnostiek, waaronder de vergoeding van WGS, de verwerking en verstrekking van moleculaire gegevens, en het jaarlijks evalueren van de te vergoeden moleculaire diagnostiek.”
In parallel schreef de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) een reactie op de initiatiefnota waarin zij een aantal aandachtspunten binnen de moleculaire diagnostiek formuleerde en aangaf over de inrichting mee te willen denken.7 “Hoewel WGS binnen die aandachtspunten terecht een prominente positie innam, betreft onze huidige visie de moleculaire diagnostiek in bredere zin. Daarnaast hechten wij er waarde aan dat de regionale samenwerking beter georganiseerd wordt, innovaties sneller worden geïmplementeerd en patiënten overal in Nederland toegang hebben tot de best mogelijke en betaalbare diagnostiek. Het is goed om te zien dat hiervoor ook binnen de politiek een breed draagvlak is en er nu belangrijke stappen gezet worden”, aldus Carin Louis.
Advies
Mede op basis van de initiatiefnota van Sazias, Van den Berg en Veldman verzocht demissionair minister drs. Tamara van Ark (Medische Zorg en Sport) in september 2020 het Zorginstituut om de inrichting en uitvoering van de moleculaire diagnostiek bij kanker in Nederland te onderzoeken en daarover een advies uit te brengen. Ly Tran: “Omdat het Zorginstituut in 2019 signalen oppikte dat de moleculaire diagnostiek bij kanker niet optimaal georganiseerd zou zijn, waren we al vanaf dat jaar in gesprek met diverse partijen uit het veld. Naar aanleiding van het verzoek van de minister werd dit uitgebreid met gesprekken met gemandateerden van de betrokken beroepsverenigingen, NFK, de zorgverzekeraars en anderen. Doel van deze gesprekken was om mogelijke knelpunten te identificeren en op te lossen, en een lerend en duurzaam systeem op te zetten dat breed gedragen wordt.”
Het advies is een plan van aanpak dat onder meer ingaat op de volgende vraagstukken:
Dit voorjaar presenteerde het Zorginstituut het advies aan demissionair minister Van Ark.8 De verwachting is dat er rond eind mei een beleidsreactie zal volgen en het advies openbaar wordt gemaakt. Tran: “Vervolgens zal de inrichting van de moleculaire diagnostiek in ‘tranche 2’ aan bod komen. Hiervan hebben belangrijke contouren al vorm gekregen.” Louis hoopt dat er naar aanleiding van het advies snel wordt doorgepakt, met strakke tijdlijnen die de snelheid in de implementatie waarborgen. “Waar mogelijk zal NFK bij die implementatie en uitvoering betrokken blijven en de stem van de patiënten laten horen.”
Uitgebreide analyses
Bij de totstandkoming van het advies betrok het Zorginstituut tal van experts uit diverse gremia. Deze experts adviseerden het Zorginstituut over verschillende facetten van de moleculaire diagnostiek, waaronder de plaatsbepaling en effectiviteit, toegankelijkheid en implementatie, en de bekostiging.
Kim Monkhorst vertelt dat hij vanwege zijn eigen expertise het Zorginstituut adviseerde over de plaatsbepaling en effectiviteit van de moleculaire diagnostiek. “Hierbij ging het ten eerste om de vraag wát er getest moet worden en ten tweede om hóe er getest moet worden. Eigenlijk nog meer om hoe er níet getest moet worden. Zo hebben we de eerste stappen gezet om een raamwerk op te stellen waarmee nieuwe moleculaire markers sneller kunnen worden geïmplementeerd in de dagelijkse praktijk.
Een ander aandachtspunt was het testen op markers voor niet-geregistreerde, en dus ook niet-verzekerde, middelen. Dit is een lastig onderwerp waarover de meningen zijn verdeeld, onder andere vanwege de extra kosten voor de analyse van deze markers. Een voordeel van de uitgebreidere analyses, zoals WGS en de grotere NGS-panels, is dat ze automatisch worden meegenomen.
De uitgebreidere analyses hebben ook andere voordelen, zoals de diagnostische informatie die ze opleveren, de toekomstbestendigheid en het gemak om resultaten te kunnen vergelijken. Daarnaast zijn de kosten voor het gebruik van meerdere kleine panels zo hoog dat er net zo goed een breed panel inclusief markers voor niet-geregistreerde middelen kan worden ingezet. Zo vergroten de uitgebreidere analyses de kans dat patiënten deel kunnen nemen aan klinische studies”, aldus Monkhorst.
Vergoeding
Ongeveer tien jaar geleden startte het Antoni van Leeuwenhoek, samen met het Erasmus MC en het UMC Utrecht, uitgebreide DNA-analyses met WGS. Ondertussen is het aantal participerende centra gegroeid tot bijna vijftig. Bovendien heeft WGS zich in de WIDE-studie van het Antoni van Leeuwenhoek en de Hartwig Medical Foundation bewezen als een valide en waardevolle techniek voor de moleculaire diagnostiek bij patiënten met gemetastaseerde tumoren.9
Hoewel de reguliere moleculaire tests, inclusief de grotere NGS-panels, als een DBC-zorgproduct kunnen worden aangemerkt, is er voor WGS nog geen betaallabel.
Voest: “Het is dan ook goed nieuws dat de motie van de Tweede Kamerleden Van Brenk en Sazias over de vergoeding van WGS unaniem werd aangenomen.2 Hopelijk wordt WGS snel een optie voor alle patiënten met gemetastaseerde tumoren. Daarnaast is het mooi dat er nu stappen worden gezet om een database op te zetten waarin de resultaten van moleculaire analyses opgeslagen kunnen worden en we ook voor volgende generaties een waardevolle bron van genetische informatie hebben.”
In de aangenomen motie van Van Brenk en Sazias verzoeken zij de regering om WGS allereerst te vergoeden bij patiënten met de hoogste medische behoefte, waaronder patiënten met uitzaaiingen van een onbekende primaire tumor, en patiënten die uitbehandeld zijn, maar nog wel een goede medische conditie hebben. Sazias: “Het is nu aan de zorgprofessionals en de patiënten om te bepalen welke patiëntengroepen, en in welke volgorde, voor WGS in aanmerking komen. Verder is mijns inziens de Hartwig Medical Foundation bij uitstek geschikt om de WGS-analyses uit te voeren. Deze stichting heeft al de expertise, de infrastructuur en een database met WGS-analyses van duizenden patiënten, waarvan ook andere zorgprofessionals gebruik kunnen maken.”
Louis vertelt dat NFK van mening is dat WGS niet per se op één locatie moet worden uitgevoerd, maar wel dat de resultaten van die analyse centraal worden opgeslagen. Om die reden acht NFK inmenging van commerciële partijen op dat gebied niet direct wenselijk.
Personalized medicine
Patholoog Nils ’t Hart vertelt dat sinds de karakterisering van afzonderlijke genetische afwijkingen als predictieve biomarkers bij kanker men steeds breder is gaan testen. “Dat is een goede ontwikkeling. Minder goed verloopt de communicatie en interactie binnen de moleculaire diagnostiek, met name tussen de centrale en perifere ziekenhuizen en soms ook tussen degenen die de diagnostiek uitvoeren en de behandelaars. Terwijl de crux van goede en toegankelijke moleculaire diagnostiek juist zit in een optimale diagnostische keten van toegewijde professionals. Het gaat vooral goed waar behandelaars en diagnostici korte lijntjes met elkaar hebben. Helaas is dit niet overal het geval en dat verdient aandacht.”
Jos Stigt vult aan: “Daarnaast is het belangrijk dat de moleculair diagnostische methode afgestemd wordt op iedere individuele patiënt en op het beschikbare tumorweefsel. Natuurlijk moet je er daarbij naar streven om de predictieve markers die in de richtlijn worden genoemd te analyseren. In de praktijk blijkt de beste methode echter zeker niet altijd een uitgebreide analyse met een groot NGS-panel of WGS te zijn. Regelmatig is dit ook niet mogelijk, omdat er onvoldoende of kwalitatief inferieur weefsel voorhanden is en de patiënt niet opnieuw gebiopteerd wil of kan worden. Er zijn tal van voorbeelden waarbij dan een beperkte moleculaire analyse succesvol was. Typische voorbeelden van personalized medicine in een perifeer ziekenhuis.”
Centralisatie
De laatste tijd gaan er in toenemende mate stemmen op, onder andere bij de zorgverzekeraars, dat het goed zou zijn om delen van de moleculaire diagnostiek bij kanker te centraliseren. De vraag is of dit door alle partijen als wenselijk wordt gezien. ’t Hart reageert: “Veruit de meeste patiënten met kanker worden behandeld in perifere ziekenhuizen. In een groot deel van deze ziekenhuizen wordt ook de moleculaire diagnostiek lokaal verricht. Het risico is dan ook groot dat de betrokkenen aldaar gedemotiveerd raken en kennis en expertise verliezen als deze diagnostiek steeds verder gecentraliseerd zou worden. Ook zouden de interesse in innovatie en de, vaak nauwe, samenwerking tussen de behandelaars en diagnostici eronder lijden. Bovendien is het helemaal niet zo dat de kwaliteit van de moleculaire diagnostiek in perifere centra minder is dan in academische centra. In de pathologie laten rondzendingen en spiegelinformatie bijvoorbeeld zien dat de kwaliteit in de perifere ziekenhuizen over het algemeen juist heel goed is.10 Sowieso is de kwaliteit van de moleculaire diagnostiek in Nederland zeer hoog.”
Volgens Stigt zouden de meeste centra eerder een voorstander zijn van regionalisatie dan van centralisatie van de diagnostiek. Een organisatie waarbij een groot centrum de spil is in een regionaal netwerk van kleinere centra, zoals nu al vaak het geval is. “Mijns inziens komt deze organisatie de patiëntenzorg het meest ten goede en blijven ook de kleinere centra gemotiveerd en scherp.” ’t Hart vult aan: “In zo’n netwerk kunnen de kleinere centra ook prima de bekende markers analyseren en de grotere centra zich bezighouden met innovatie en de detectie van complexe genetische afwijkingen. De moleculaire analyse met WGS, bijvoorbeeld bij patiënten met progressieve ziekte, zal voorlopig in de grotere centra moeten gebeuren, omdat daarvoor een kostbare infrastructuur nodig is.”
cieBOD
Volgens Monkhorst is de moleculaire diagnostiek bij kanker vrij heterogeen qua toepassing en uitvoering. Daarnaast volgen nieuwe ontwikkelingen elkaar zo snel op dat het een uitdaging is om in alle moleculaire laboratoria nieuwe wetenschappelijke inzichten en methoden snel, effectief en gestandaardiseerd te implementeren.
Om deze situatie te verbeteren werkt een team van experts, waaronder Monkhorst, momenteel hard aan de oprichting van een Commissie Beoordeling Diagnostiek (cieBOD). De belangrijkste taken van deze commissie zullen zijn om nieuwe geneesmiddelen en hun geassocieerde biomarker tijdig te signaleren en de daaraan gekoppelde diagnostiek zo effectief mogelijk te implementeren.
Monkhorst: “Je zou de cieBOD kunnen zien als het diagnostische equivalent van de Commissie Beoordeling Oncologische Middelen (cieBOM). Het idee is ook dat op het moment dat een nieuwe doelgerichte therapie door de cieBOM wordt beoordeeld, de cieBOD hier direct op anticipeert door een werkgroep te installeren. Deze werkgroep bekijkt vervolgens welke tests wel en niet voor de moleculaire analyse in aanmerking komen en adviseert hierover de moleculaire laboratoria. Zelf verwacht ik dat deze procedure een positieve impuls zal geven aan de moleculaire diagnostiek bij kanker.”
Referenties
1. Initiatiefnota van de Tweede Kamerleden Sazias, Van den Berg en Veldman over urgentie invoering uitgebreid persoonlijk profiel. Te raadplegen via www.tweedekamer.nl/kamerstukken/detail?id=2020Z01922&did=2020D04084
2. Motie van de Tweede Kamerleden Van Brenk en Sazias. Te raadplegen via www.tweedekamer.nl/kamerstukken/moties/detail?id=2021Z03798&did=2021D08299
3. Motie van de Tweede Kamerleden Kuik en Sazias. Te raadplegen via www.tweedekamer.nl/kamerstukken/moties/detail?id=2021Z03800&did=2021D08301
4. Motie van het Tweede Kamerlid Wörsdörfer. Te raadplegen via www.tweedekamer.nl/kamerstukken/moties/detail?id=2021Z03801&did=2021D08302
5. Motie van het Tweede Kamerlid Wörsdörfer. Te raadplegen via www.tweedekamer.nl/kamerstukken/moties/detail?id=2021Z03802&did=2021D08303
6. Motie van het Tweede Kamerlid Renkema. Te raadplegen via www.tweedekamer.nl/kamerstukken/moties/detail?id=2021Z03799&did=2021D08300
7. Reactie NFK op initiatiefnota urgentie invoering uitgebreide DNA-test. Te raadplegen via nfk.nl/nieuws/nfk-juicht-taskforce-voor-dna-diagnostiek-toe
8. Advies ‘Moleculaire diagnostiek in de oncologie: Plaatsbepaling van moleculaire diagnostiek in de oncologie binnen de Nederlandse zorgpraktijk’ van Zorginstituut Nederland. Te raadplegen via http://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2021/04/13/moleculaire-diagnostiek-in-de-oncologie
9. Monkhorst K, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl):S784.
10. Kuijpers CC, et al. Ned Tijdschr Geneeskd 2018;162:D1607.
11. Beleidsadvies van demissionair minister drs. Tamara van Ark (Medische Zorg en Sport) aangaande de moleculaire diagnostiek in de oncologie. Te raadplegen via http://www.tweedekamer.nl/kamerstukken/brieven_regering/detail?did=2021D18436&id=2021Z08348
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Bij het ter perse gaan van dit artikel deelde demissionair minister drs. Tamara van Ark (Medische Zorg en Sport) haar reactie op het advies van het Zorginstituut met de Tweede Kamer.11