Immuuncheckpointremmers als ipilimumab, nivolumab en pembrolizumab kunnen in sporadische gevallen pneumonitis veroorzaken, soms pas vele maanden na de start van de behandeling. Longarts dr. Jeroen Hiltermann, die zich binnen het UMC Groningen heeft gespecialiseerd in immunotherapie, zag deze bijwerking diverse keren langskomen. “Het onderscheid tussen een gewone longontsteking en pneumonitis kan buitengewoon lastig zijn. Je moet als arts de mogelijkheid altijd in het achterhoofd houden, want het is van belang zo’n pneumonitis tijdig te behandelen.”
Toen Jeroen Hiltermann in 2007 het team van longarts prof. dr. Harry Groen kwam versterken, was de belangrijkste behandeling van longkanker nog altijd chemotherapie. “De eerste doorbraak kwam in 2009 met doelgerichte behandeling: gefitinib bij longkankerpatiënten met EGFR-mutaties. Ook immunotherapie was al op vele fronten onderzocht, maar zonder noemenswaardige klinische resultaten. Totdat rond 2014 de immuuncheckpointremmers van zich lieten spreken. Die doorbreken de anergie van tumorinfiltrerende T-cellen, wat de mogelijkheid opent dat deze cellen in staat zijn de kankercellen aan te vallen.”
Binnen de afdeling Longoncologie werden de aandachtsgebieden verdeeld: Harry Groen het translationele onderzoek, dr. Antonie van der Wekken de doelgerichte therapie en Hiltermann de immunotherapie. Vanaf 2015 loopt er een aantal studies naar de eerstelijnsbehandeling met nivolumab en pembrolizumab bij longkankerpatiënten. “Patiënten die er buitengewoon ernstig aan toe waren, knapten spectaculair op van zo’n PD-1-remmer, met nauwelijks bijwerkingen. Inmiddels zijn sommigen al drie jaar ziektevrij, terwijl de levensverwachting voordien minder dan één jaar was. Maar als je patiënten langdurig met dit soort middelen behandelt, dienen zich op een gegeven moment toch bepaalde immuungerelateerde bijwerkingen aan.
Lastig in te schatten
Omdat deze patiënten zich over het algemeen relatief goed voelen, worden de door geneesmiddelen veroorzaakte symptomen niet of pas laat opgemerkt. En behandelaars missen vaak de expertise om de situatie goed in te schatten, zien bijvoorbeeld een pneumonitis aan voor een pneumonie. Dat laatste komt bij longkankerpatiënten immers betrekkelijk vaak voor. Zelfs voor longartsen kan het onderscheid lastig zijn, men stelt de diagnose in feite door andere opties uit te sluiten. Veel longkankerpatiënten hebben COPD, met vooral in de herfst exacerbaties, en dat heeft veel weg van de plotselinge kortademigheid die we zien bij pneumonitis. Ook worden bij pneumonitis hoge ontstekingswaarden in het bloed gezien en is er soms sprake van koorts. Als een patiënt niet opknapt van een pneumoniebehandeling, moet de arts zich terdege realiseren dat het wel eens een pneumonitis zou kunnen zijn. Bij pneumonie is sprake van bacteriële ontsteking in één kwab, pneumonitis manifesteert zich doorgaans op diverse pulmonale lokalisaties. Er kan dan sprake zijn van verdichtingen in het longparenchym die uitsluitend zichtbaar worden bij het maken van een hoge-resolutie-CT van de thorax (HRCT), het zogeheten ‘matglas-aspect’.
Incidentie
Hoe vaak treedt het op? Van de patiënten die behandeld zijn met PD-1-remmer (nivolumab) of PD-L1-remmer (pembrolizumab) krijgt 20-40% ademhalingsproblemen, zoals hoesten en kortademigheid. Pneumonitis is geregistreerd bij 2-4%, met graad 3 of hoger bij 1-2%, en met een fatale afloop bij 0,2%, en bij 0,2-4% moest de behandeling met de PD-1- of PD-L1-remmer worden opgeschort. Er is geen bewijs dat de incidentie van pneumonitis verschilt tussen anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapie.1 Wel bleek uit diverse studies dat de incidentie bij de combinatie met anti-CTL4A-therapie (zoals ipilimumab) het risico op pneumonitis aanzienlijk verhoogde, met drie keer meer graad 3- en 4-pneumonitis dan bij monotherapie.1
Uit een retrospectieve studie bleek dat van 915 patiënten die waren behandeld met een combinatie van anti-PD-1-/PD-L1-remmers 4,6% pneumonitis ontwikkelden. Het tijdstip van diagnose varieerde van negen dagen tot 19,2 maanden na start van de behandeling (mediaan 2,8 maanden). De incidentie bij de combinatietherapie was hier 10% (versus 3% bij de monotherapie) en het type kanker (melanoom dan wel niet-kleincellig longcarcinoom; NSCLC) leek geen invloed te hebben.2 Hiltermann: “Die combinatiebehandeling wordt eigenlijk alleen toegepast bij melanoom, voor NSCLC lopen er nu studies, maar er is vooralsnog geen overtuigend bewijs dat het effectiever zou zijn.”
Management
Wat te doen bij pneumonitis? Leidend zijn de Common Toxicity Criteria (CTC).
Hiltermann: “Bij graad 1 gaat het om een lichte, asymptomatische afwijking die alleen zichtbaar is met beeldvorming. Men hoeft nog niet in te grijpen. Graad 2 is symptomatisch en vereist het tijdelijk staken van de behandeling en een interventie. Bij graad 3 is de patiënt beperkt in activiteit in het dagelijks leven en is er bijvoorbeeld zuurstof nodig. Graad 4 is een levensbedreigende situatie: men komt op de Intensive Care terecht. Gelukkig hebben we dat laatste nog niet gezien, wel gevallen van graad 3-toxiciteit.
Patiënten met een mogelijke pneumonitis presenteren zich meestal met een toename van luchtwegklachten, zoals hoesten en benauwdheid, en met koorts, al of niet in combinatie. Er dient dan zo snel mogelijk een röntgenfoto of HRCT-scan te worden gemaakt. Verder betekent het dat, ook bij relatief geringe longklachten, de huisarts de monitoring overdraagt aan de longspecialist, die er op tijd bij moet zijn om een eventuele pneumonitis goed te kunnen behandelen.
Bij pneumonitis geven we hoog gedoseerde methylprednisolon, die we pas afbouwen zodra de klachten zijn teruggebracht tot normaal of graad 1. In die periode kunnen we geen immuuncheckpointremmers geven, maar bij drie van de vijf patiënten starten we daar weer mee zodra de prednisolon volledig is afgebouwd.” Overigens blijft hij zelf een heel lage onderhoudsdosis prednison geven, al is het (nog) niet bewezen dat dit nut heeft.
Het is aldus Hiltermann cruciaal dat men de prednisolonbehandeling begint voordat de reactie tegen de lichaamseigen antigenen is opgeslagen in het geheugen van het immuunsysteem, anders keren de klachten heel snel terug als daarna weer wordt begonnen met de immuuncheckpointblokkade. “We beginnen met 1 mg/kg lichaamsgewicht prednisolon bij CTC graad 2-pneumonitis. Bij graad 3 is dit 2 mg/kg en als de patiënten niet binnen twee dagen daarvan opknappen zelfs 4 mg/kg.
Incidenteel moet de behandeling verder worden verzwaard en wordt de TNF-remmer infliximab toegevoegd. Het gevaar bij een dergelijke zeer sterke afweeronderdrukking is dat een latente hepatitis of tuberculose kan opvlammen. Daarom worden al onze patiënten bij aanvang van de therapie op de aanwezigheid van deze latente ziektes getest. Zeker bij patiënten die vóór 1950 zijn geboren is de kans op een doorgemaakte tuberculose aanzienlijk.”
Verder blijkt uit een recente studie dat behandeling met anti-PD-1-antilichamen ook onder specifieke omstandigheden relatief veilig kan zijn. Dat geldt ook voor patiënten die immuungerelateerde bijwerkingen ontwikkelden onder behandeling met ipilimumab.3
Het management van pneumonitis bij toxiciteit gerelateerd aan immuuncheckpointremmers is samengevat in Tabel 1.
Referenties
1. Haanen JB, et al. Ann Oncol 2017;2 (suppl):iv119-42.
2. Naidoo J, et al. J Clin Oncol 2017;35:709-17.
3. Menzies AM, et al. Ann Oncol 2017;28:368-76.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2017 vol 1 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
