Immunotherapie is een grote doorbraak in de behandeling van kanker. Bij een deel van de patiënten worden spectaculaire resultaten geboekt, maar een aanzienlijk deel heeft er geen baat bij. Het is dan ook zaak te kunnen voorspellen bij wie welk resultaat te verwachten is. Onderzoekers onder leiding van prof. dr. Liesbeth de Vries, hoogleraar Medische oncologie in Groningen, behandelden daarom patiënten met zirkonium-89-gelabeld atezolizumab. De mate waarin dit ligand in de tumor opgenomen wordt, zichtbaar gemaakt met PET, blijkt voorspellende waarde te hebben.
Liesbeth de Vries doet niet aan emeritaat. Hoewel? Al iets voor het bereiken van de pensioengerechtigde leeftijd trad zij af als afdelingshoofd. “Daardoor heb ik nu meer tijd, bijvoorbeeld voor onderzoek”, lacht ze. Zo doet ze aan de hand van PET-scans onderzoek naar wat er gebeurt vóór en tijdens immunotherapie.
PD-L1 in de PET
Atezolizumab is een van de vele checkpointremmers die in de immunotherapie van verschillende vormen van kanker worden toegepast. Het bindt aan het kankereiwit PD-L1 en slecht daarmee een door de tumor opgeworpen barricade tegen aanvallen van het immuunsysteem. Het gehalte van PD-L1 wordt gewoonlijk in biopten bepaald met immuunhistochemie. De uitkomst hiervan blijkt maar deels te kunnen voorspellen of patiënten gaan reageren op een behandeling met atezolizumab. Vandaar dat onderzoekers van het UMC Groningen, samen met collega’s van het Julius Centrum van het UMC Utrecht en het Amerikaanse biotechbedrijf Genentech, onderzochten of PET-scans met 89Zr-gelabeld atezolizumab een betrouwbaarder beeld geven. De resultaten van deze studie zijn gepubliceerd in Nature Medicine.1
Aan de studie namen 22 patiënten deel met lokaal gevorderde of gemetastaseerde blaaskanker, niet-kleincellige longkanker of triple-negatieve borstkanker. Zij kregen een injectie met 89Zr-atezolizumab, waarna binnen een week een PET-scan volgde. Daarnaast ontvingen zij de gebruikelijke behandeling met atezolizumab. Tegelijkertijd werd ook het gehalte PD-L1 immuunhistochemisch bepaald in een tumorbiopt dat was afgenomen na de scans.
Na een mediane follow-up van bijna 22 maanden noteerden de onderzoekers een complete respons bij drie patiënten en een partiële respons bij vier patiënten. Bij elf patiënten bleef de ziekte stabiel en bij de overige vier sloeg de behandeling niet aan.
De opname van 89Zr-atezolizumab bleek groter in de tumorlaesies die beter reageerden op de behandeling. Bij de drie patiënten bij wie sprake was van een complete respons was de opname meer dan twee keer zo hoog dan bij de vier patiënten bij wie atezolizumab niet aansloeg. Daarnaast was een hogere opname van de tracer direct gecorreleerd aan een afname van het volume van de laesies, de progressievrije en algehele overleving. Omgekeerd: progressie van de ziekte en overleving waren gecorreleerd aan een lage opname van de tracer. Deze uitkomsten waren onafhankelijk van het type tumor. Deze correlaties volgden niet uit de gelijktijdig met de PET uitgevoerde immuunhistochemische bepalingen van PD-L1.
Uiteraard is 22 patiënten een aantal dat geschikt is voor een oriënterende studie en nog te klein om meer te bieden dan een eerste indruk. De onderzoekers concluderen dan ook dat hun bevindingen bevestigd moeten worden in een grotere studie, waarin ook meerdere uitkomstparameters bepaald moeten worden om een scherper beeld te krijgen van de voorspellende waarde van 89Zr-atezoluzimab of andere klinisch toegepaste monoklonale antilichamen. De Vries: “In deze studie hebben we ervoor gekozen om PD-L1 af te beelden, maar je zou ook voor CD8 kunnen kiezen. Er zijn data waaruit blijkt dat ze er allebei toe doen.”
Heterogeniteit
De ene tumor is de andere niet. Bekend is dat er een grote heterogeniteit bestaat, zowel tussen als binnen tumoren. Daardoor kan het gebeuren dat laesies die goed lijken te reageren op een bepaalde behandeling later toch weer opleven. Of een PD-L1-blokkade met atezolizumab de aangewezen behandeling is, wordt nu meestal bepaald door een biopt aan immuunhistochemie te onderwerpen. Een biopt is echter een ruimtelijke momentopname. Dat verklaart hoe het mogelijk is dat laesies waarin geen of nauwelijks PD-L1-expressie wordt gevonden, toch goed reageren op atezolizumab. De PD-L1 was er wel in de laesie, maar niet in het biopt. Bovendien is bekend dat de expressie van PD-L1 heel dynamisch is.
Volgens De Vries vormt de beschreven studie een bescheiden pleidooi om vaker PET-scans in te zetten om vooraf te kunnen bepalen of immunotherapie bij een bepaalde tumor wel zin heeft. Daarnaast heeft PET in haar ogen het grote voordeel dat je er het hele lichaam mee afbeeldt. “Je krijgt dan een breder beeld van de aanwezige laesies en je kunt ook zien dat er in en tussen de tumoren een grote mate van heterogeniteit bestaat.”
De Vries en haar collega’s zijn niet de enigen die dit soort onderzoek doen. “In de Verenigde Staten lopen een aantal vergelijkbare studies. Verder heeft in oktober een workshop plaatsgevonden voor de vele centra in het buitenland die interesse in deze scans getoond hebben. Daarnaast zouden de mogelijkheden van CD8-imaging nader onderzocht moeten worden. Dat geeft een beeld van de aanwezigheid van geactiveerde T-cellen in de tumor. Daarmee kan mogelijk ook het behandelresultaat voorspeld worden. Als je herhaaldelijk de tracer geeft en scant kun je waarschijnlijk in een vroeg stadium van de behandeling zien of er voldoende T-cellen worden geactiveerd. Wij zijn nu met dergelijk onderzoek bezig.”
Microbioom
In een groot project dat ze samen met prof. dr. John Haanen van het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam opzette, hoopt De Vries te kijken welke factoren samen kunnen voorspellen welke patiënten baat hebben bij immunotherapie en welke niet. Die vraag is vooral relevant omdat het onzinnig is om patiënten met (dure) immunotherapie te behandelen als je al kunt weten dat dit geen of nauwelijks effect zal hebben. Het belang van deze vraagstelling blijkt wel uit de grote subsidie die KWF Kankerbestrijding ervoor over had.
In dat onderzoek worden van patiënten die immunotherapie krijgen tal van gegevens verzameld. Daarbij gaat het niet alleen om demografische gegevens, immunologische eigenschappen of tumorkarakteristieken. Ook wordt gekeken naar PET-scans, maar daarnaast wordt aan de hand van fecesmonsters de samenstelling van het microbioom bepaald. “Dit is een grote multidisciplinaire effort”, zegt De Vries.
Zij verwacht niet dat daar één voorspellende factor uitkomt. “We denken eerder dat we ernaar moeten streven om het kleinst mogelijke pakketje van factoren samen te stellen. PET-imaging zou daar heel goed een onderdeel van kunnen zijn.”
Referentie
1. Bensch F, et al. Nat Med 2018;24:1852-8.
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
