Onlangs verschenen in The New England Journal of Medicine de resultaten van een gerandomiseerde multicenterstudie die bij plaveiselcelcarcinoom in de hals met positieve klieren geplande chirurgie vergeleek met een wait-and-seebeleid op geleide van PET-CT. Vier Nederlandse specialisten uit verschillende disciplines geven hun commentaar.
Patiënten met plaveiselcelcarcinoom en positieve lymfeklieren in het hoofd-halsgebied worden vaak behandeld met een combinatie van chirurgie, chemotherapie en radiotherapie. Het is van oudsher in veel landen gebruikelijk om na gecombineerde chemo-radiotherapie aanvullend operatief de lymfeklieren uit de hals te verwijderen middels een halsklierdissectie. Gecombineerde morfologische en functionele beeldvorming, waarbij naast FDG-PET ook CT wordt toegepast, laat echter zien dat drie maanden na chemo-radiotherapie bij ruim de helft van de patiënten een complete respons in de halsklieren is opgetreden. Uit retrospectief onderzoek is gebleken dat de recidiefkans in de halsklieren dan kleiner is dan 10%, ook zonder aanvullende halsklierdissectie te verrichten. Aangezien een chirurgische ingreep niet zonder risico’s is, roept dit de vraag op of na chemo-radiotherapie het vervangen van een standaard halsklierdissectie door controle van het halsgebied met PET-CT veel patiënten onnodig leed zou kunnen besparen (en de samenleving mogelijk aanzienlijke kosten).
Hoofd-halschirurg prof. dr. Hisham Mehanna van de Universiteit van Birmingham besloot daarom samen met trialexpert prof. dr. Janet Dunn van de Universiteit van Warwick een prospectieve studie op te zetten, waarvan de resultaten onlangs wereldkundig werden gemaakt in The New England Journal of Medicine.1 Uit 37 Britse ziekenhuizen werden 564 patiënten met lymfeklierstatus N2/N3 en zonder metastasen op afstand gerandomiseerd tussen geplande chirurgie voor of na chemo-radiotherapie en een wait-and-seebeleid op geleide van FDG-PET-CT. Driekwart van de tumoren was positief voor p16-eiwit, een indicatie dat het carcinoom waarschijnlijk was veroorzaakt door het humaan papillomavirus (HPV).
In de wait-and-seegroep kon maar liefst 80% van de patiënten een klierdissectie van ca. 2.000 euro worden bespaard. De tweejaarsoverleving was 81,5% voor de groep met een geplande dissectie en 84,9% voor de wait-and-seegroep (die overigens slechts negen N3-patiënten telde). Het afwachtende beleid liet geen andere kwaliteit van leven zien zoals bepaald met de Global Health Score (GHS) en er waren geen verschillen tussen HPV-positieve en -negatieve groepen.
Radiotherapeut prof. dr. Hans Kaanders, afdeling Radiotherapie, Radboudumc, Nijmegen
‘’Dit is een degelijke studie, die met name practice changing zal zijn voor de Engelstalige landen. Voor Nederland is het echter niet zo’n controversieel onderwerp; het bevestigt wetenschappelijk de juistheid van wat wij hier eigenlijk al veel langer doen. Met name vanuit de chirurgie is ruim een halve eeuw geleden de filosofie ontstaan dat je patiënten met halsklieruitzaaiingen groter dan 3 cm altijd chirurgisch moet behandelen. Vervolgens werd dat eventueel gecombineerd met radiotherapie en later met chemo-radiotherapie. Maar blijkbaar kan men met die laatste twee modaliteiten de tumor in 60-70% van de gevallen ook zonder chirurgie onder controle krijgen.
Dat wachten met opereren bij een mogelijk complete respons doen we in Nederland al 10-15 jaar. Een centrum als het Radboudumc heeft daarin een voortrekkersrol vervuld, terwijl bijvoorbeeld sommige andere centra wat langer hebben vastgehouden aan de geplande halsklierdissectie. Het wait-and-seebeleid was niet echt evidence-based, maar is geleidelijk zo gegroeid en zeker versterkt na de komst van de uiterst gevoelig PET-scan – voordien waren we aangewezen op lichamelijk onderzoek, CT en cytologisch onderzoek. De afgelopen vijf jaar is er een aantal retrospectieve studies geweest die aantonen dat PET hier prima in kan sturen.
Toch zijn er in Nederland nog wel centra die in een bepaalde situatie eerst een halsklierdissectie uitvoeren en dan op basis van de histologische kenmerken beslissen over chemo-radiotherapie. Als bijvoorbeeld sprake is van een kleine primaire tumor en een grote halskliermetastase, dan wordt nog wel eens besloten eerst de klier chirurgisch te verwijderen en vervolgens de primaire tumor te bestralen. Is zo’n metastase door het kapsel gegroeid, of zijn er verschillende positieve klieren met elkaar vergroeid, dan is dat een indicatie voor toevoegen van chemotherapie aan de radiotherapie. Maar dat zou men ook kunnen omdraaien: eerst behandeling van de primaire tumor en dan kijken hoe de halskliermetastase daarop reageert; als deze volledig verdwijnt, bevestigd door de PET-scan, dan kun je een deel van de patiënten de chirurgie en in een enkel geval ook de chemotherapie besparen. Dus in beperkte gevallen kan deze studie ook in Nederland nog wel enige verschuiving geven.
Overigens bevatte de wait-and-seearm slechts negen patiënten met lymfeklieren groter dan 6 cm (N3-stadium); te weinig om nu te concluderen dat de resultaten ook gelden voor deze groep. N3-klieren zijn soms erg lastig te opereren (ze kunnen bijvoorbeeld om de halsslagader zitten), en de kans dat ze geheel slinken na chemo-radiotherapie is gewoon veel kleiner. Dus dat zal nog wel een onderwerp van discussie blijven.”
KNO-arts en hoofd-halschirurg dr. Robert Takes, afdeling Keel-Neus-Oorheelkunde, Radboudumc, Nijmegen
“De studie is tien jaar geleden gestart en wellicht ruim daarvoor bedacht, maar eigenlijk is het concept van planned neck dissection inmiddels ook in het buitenland al grotendeels verlaten. Enige jaren geleden heb ik samen met een groep internationale coauteurs de plaats van zo’n klierdissectie bij deze patiëntengroep aan de orde gesteld in een overzichtsartikel in Oral Oncology.2 Onze conclusie was dat het een verlaten concept zou moeten zijn. Op de methodologie van deze grote gerandomiseerde studie valt weliswaar niets af te dingen, maar de uitkomsten zijn ingehaald door de actualiteit, al geef ik toe dat deze klierdissectie in grote delen van de wereld nog steeds zal worden gepraktiseerd. Daarom is zo’n studie wel degelijk waardevol.
Toch is ook in Nederland met name waar het gaat om N3-klieren nog onduidelijkheid over de te volgen strategie: moet men op voorhand al een halsklierdissectie uitvoeren en deze laten volgen door chemo-radiotherapie, of moet men na chemo-radiotherapie alsnog een halsklierdissectie uitvoeren? Deze studie geeft daar geen antwoord op. Overigens kunnen N3-klieren dermate vergroot zijn dat opereren geen optie meer is, dus het gaat uiteindelijk om een zeer beperkte groep patiënten.
HPV-positiviteit is een belangrijke prognostische factor en de auteurs maken terecht een onderscheid tussen HPV-positieve en -negatieve tumoren – die zijn immers biologisch verschillend. Echter, wat me opviel, is dat ze hebben gekozen voor een immunohistochemische aankleuring van het eiwit p16. Inmiddels wordt HPV-detectie op basis van PCR of FISH, gecombineerd met deze p16-kleuring, gezien als de gouden standaard. Daarnaast is het aandeel van orofarynxcarcinomen dat door HPV wordt veroorzaakt, in tegenstelling tot klassieke risicofactoren als roken en drinken, geografisch nogal verschillend: in Noord-Amerika en Scandinavië worden HPV-associaties tot ruim 80% gerapporteerd, terwijl dat in Nederland rond 30% ligt.
Verder is het opmerkelijk dat men in de analyse niet meeneemt wat voor type halsklierdissectie werd uitgevoerd: de hals loopt van kaak tot sleutelbeen en men kan ervoor kiezen alleen de positieve klier weg te halen, maar ook om een complete halsoperatie te doen. Die keuze zou wel eens effect kunnen hebben op de uitkomst. Blijkbaar was dit niet protocollair vastgelegd, mogelijk vanwege de operatievoorkeuren van de deelnemende centra.”
Internist-oncoloog dr. Carla van Herpen, afdeling Medische Oncologie, Radboudumc, Nijmegen
“Het is mooi dat er nu een artikel over de behandeling van hoofd-halskanker staat in het prestigieuze NEJM: het maakt dat we er in Nederland weer bij stilstaan hoe we het hier doen. Hoofd-halscarcinoom met klieruitzaaiingen zit in een gebied dat cruciaal is voor spraak, eten en drinken en nek- en schouderfuncties. De modaliteiten chirurgie, radiotherapie en chemotherapie kunnen op alle mogelijke manieren in de behandeling worden gecombineerd en het is dus aan de behandelaars om een gezamenlijke strategie uit te werken die zowel gericht is op genezing als op voortleven met een optimale kwaliteit van leven. Uiteindelijk heeft iedere vorm van behandeling ook zijn weerslag op dit laatste. Daarom doen we in Nederland niet standaard een halsklierdissectie na chemo-radiotherapie; juist in een gebied dat behandeld is met chemo-radiotherapie kan zo’n ingreep grote gevolgen hebben.
Ik had natuurlijk gehoopt dat de kwaliteit van leven in deze studie bij de niet-geopereerde groep significant beter zou zijn dan bij de geopereerde, maar zelfs al wordt tegenwoordig op veel meer items gescoord dan de in de door de auteurs toegepaste GHS, het aantonen van die kwaliteitsverschillen blijkt gewoon erg lastig. Zo gaan de huidige kwaliteit-van-leven-lijsten nog steeds voorbij aan de schouderfunctie. Maar men hoeft er echt niet aan te twijfelen dat het niet verrichten van een operatieve ingreep bij een deel van de patiënten een verbetering van kwaliteit van leven zal geven.
Verder valt op dat wat veel verschillende behandelschema’s zijn toegepast. Wat betreft systemische therapie kon men werken met cisplatine, carboplatine en cetuximab en deze kon ook worden gegeven als neoadjuvant. Die diversiteit zal waarschijnlijk weinig impact hebben gehad op het eindresultaat, maar meer eenvormigheid was mooi geweest.
Ten slotte had ik graag gezien dat de studieresultaten ook per centrum waren weergegeven. Maar liefst 37 centra hebben geparticipeerd en met een inclusieperiode van zes jaar is dat gemiddeld 2,5 patiënt per jaar per ziekenhuis. Dat betekent dat er waarschijnlijk ook centra waren met maar één patiënt. Uit een recente studie van de Amerikaanse Radiation Therapy Oncology Group blijkt dat centra die in studies veel patiënten includeren over het algemeen een aanzienlijk betere uitkomst hebben dan centra die er weinig includeren: de vijfjaarsoverleving was bij hoge inclusie 69%, bij lage 51%; een aanzienlijk verschil.”3
Nucleair geneeskundige dr. Wouter Vogel, afdeling Nucleaire Geneeskunde, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
“In de afgelopen jaren heeft PET-CT een plaats gekregen in de diagnostiek van hoofd-halstumoren, vooral bij patiënten met uitgebreide lymfekliermetastasen. Het is de beste optie om die uitzaaiingen op niet-invasieve wijze te detecteren en te kwantificeren, bijvoorbeeld om de gebieden te markeren die geopereerd en/of bestraald moeten worden. Er werd al langer gedacht dat met PET-CT ook kan worden ingeschat of een restmassa na chemotherapie mogelijk nog vitale tumorresten bevat. Er bestaat in de wereld veel verschil van inzicht wanneer halsklieren na chemotherapie aanvullend geopereerd moeten worden, en op basis van welke scan en op welk moment je dit besluit het beste kunt nemen.
Het is goed dat deze studie hierin nu meer duidelijkheid brengt, met een eenvoudige en veilige strategie gebaseerd op de PET-CT. In landen waar standaard veel patiënten geopereerd werden, zal de winst door deze strategie groot zijn, maar in landen zoals Nederland bestaat al een terughoudender beleid voor aanvullende operatie en zal de groep die hier voordeel van heeft veel kleiner zijn. Voor deze geselecteerde patiënten is de verbetering wel heel belangrijk en maakt deze studie echt een verschil.
De opzet en analyse van deze studie vind ik heel degelijk en vernieuwend. De nauwkeurigheid van een PET-CT-scan wordt meestal uitgedrukt in percentages fout-positieve en fout-negatieve uitslagen. Dat is in deze studie achterwege gelaten; de onderzoekers hebben zich volledig gericht op de eindresultaten van de op PET-CT gebaseerde beslissing tot opereren. Daardoor is de uitkomst niet een ongrijpbaar getal, maar een heel concrete invloed op het dagelijkse beleid voor deze patiënten.
Heel bijzonder is de gelijktijdige analyse van de kosteneffectiviteit. Het bleek dat binnen de duur van de studie, de extra kosten van de PET-CT ruim opwegen tegen de extra kosten van de operaties: de winst was gemiddeld zelfs bijna 2.000 euro per patiënt. Bij een bovengrens van 25.000 euro per quality-adjusted life year schatte men de kans dat PET-CT de kosteneffectiefste strategie is op 98%.4
Dat soort getallen zijn buitengewoon interessant. Het laat ziet dat PET-CT in plaats van een kostenpost juist een kostenbesparing wordt. Wat me er wel aan opviel, waren de lage operatiekosten; de onderzoekers spreken van 2.000 euro voor een halsklierdissectie. Ik vermoed dat de kosten van zo’n ingreep inclusief nazorg aanzienlijk hoger liggen. Ook zijn de kosten voor een PET-scan in Nederland vaak lager dan in andere landen en kunnen wij een andere waarde toekennen aan quality-adjusted life years. Het zou daarom goed zijn de kosteneffectiviteit van deze en andere internationale studies na te rekenen voor de Nederlandse situatie.”
Referenties
1. Mehanna H, et al. New Engl J Med 2016;374:1444-54.
2. Hamoir M, et al. Oral Oncol 2012;48:203-10.
3. Wuthrick EJ, et al. J Clin Oncol 2015;33:156-64.
4. Smith AF, et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 6010.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
