Voor patiënten met KRAS-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) is er geen gerichte therapie beschikbaar. Naast immunotherapie behoren verschillende chemotherapieën tot de huidige behandelopties. Ongeveer een derde van de NSCLC-patiënten heeft een KRAS-mutatie en dus is het belangrijk om duidelijkheid te krijgen welke chemotherapie het meest effectief is. Interessant is ook de ontwikkeling van een aantal nieuwe, specifieke K-Ras-remmers. Prof. dr. Anne-Marie Dingemans, longarts, en Sophie Ernst, arts-onderzoeker longoncologie, beiden verbonden aan het Erasmus MC Kanker Instituut te Rotterdam, geven een overzicht van de ontwikkelingen en lopende studies voor deze groep patiënten.
Het K-Ras-eiwit, behorende tot de guanosinetrifosfaat (GTP)-ases, is een belangrijk enzym voor de signaaltransductie naar de celkern en betrokken bij onder andere celgroei, differentiatie en apoptose. Een mutatie in het gen kan ertoe leiden dat een cel continu gestimuleerd wordt om te groeien, wat kan resulteren in de vorming van een tumor. KRAS is een van de drie RAS-gerelateerde proto-oncogenen die bij verschillende typen kanker voorkomen. Anne-Marie Dingemans over KRAS bij NSCLC: “Ongeveer een derde van de NSCLC-patiënten, en dan met name bij het adenocarcinoom, heeft een KRAS-mutatie. Dit betreft vooral aan roken gerelateerde longkanker. Inhibitie van K-Ras was tot voor kort gericht op de downstream pathways. De resultaten waren teleurstellend, met kortdurende responsen, vaak gevolgd door een snelle upregulatie van side pathways. Maar er is hoop, recentelijk zijn een aantal studies gepresenteerd met K-Ras-remmers die zich heel specifiek richten op de KRAS(G12C)-mutatie. Deze middelen lijken effectiever te zijn. De G12C-mutatie komt bij ongeveer 13% van de NSCLC-patiënten voor, een grote groep, bijvoorbeeld groter dan de 8% van de NSCLC-patiënten met een EGFR-mutatie.”
NVALT 22-studie
Dingemans: “NSCLC met een KRAS-mutatie wordt geassocieerd met een slechtere prognose, maar de literatuur is hier niet eenduidig over. Nu wil het geval dat KRAS in Nederland al langere tijd routinematig wordt bepaald bij alle NSCLC-patiënten en daarom konden we uitzoeken of dit ook werkelijk zo was. Dr. Wouter Mellema, nu longarts in opleiding, heeft dit destijds in het kader van zijn promotieonderzoek onderzocht. Hij vond dat patiënten met een KRAS-mutatie geen slechtere prognose hadden dan patiënten zonder deze mutatie. Daarnaast werd in een retrospectieve studie, gepubliceerd in 2013, gevonden dat de resultaten bij KRAS-positieve patiënten die werden behandeld met taxanen, beter waren dan bij patiënten die werden behandeld met pemetrexed of gemcitabine.
Deze bevindingen hebben geleid tot een prospectieve, gerandomiseerde studie, de NVALT 22-studie, waarin KRAS-positieve NSCLC-patiënten gerandomiseerd worden tussen een groep die pemetrexed en cisplatine krijgt en een groep die behandeld wordt met een combinatie van carboplatine-paclitaxel-bevacizumab. Met deze studie hopen we de vraag te beantwoorden of de combinatie van een taxaan met een angiogeneseremmer inderdaad een beter resultaat geeft op de progressievrije overleving (PFS). Dit zou je kunnen verwachten, omdat in eerder onderzoek is aangetoond dat K-Ras ook betrokken is bij de angiogenese. Interessant dus om te zien of bevacizumab een betere respons gaat geven.”
Sophie Ernst over de NVALT 22-studie en haar rol bij deze studie: “In tegenstelling tot bijvoorbeeld de groep van NSCLC-patiënten met een EGFR-mutatie, is er voor NSCLC-patiënten met een KRAS-mutatie tot op heden geen doelgerichte therapie beschikbaar. Chemotherapie, naast immunotherapie, blijft dus belangrijk en de toegevoegde waarde van de studie is dan ook om te verhelderen welke chemotherapie het meest effectief is. Ik heb sinds kort een coördinerende rol bij deze studie, onderhoud de contacten met alle deelnemende centra, monitor de inclusies en uiteindelijk zal ik de data gaan uitwerken en een publicatie schrijven. Er zijn nu zo’n 200 patiënten geïncludeerd. Gaandeweg de studie is immunotherapie met PD-1 en PD-L1-checkpointremmers, met of zonder chemotherapie, de standaard eerstelijnsbehandeling geworden voor gemetastaseerd NSCLC. Daarom hebben we de studie geamendeerd en nu komen patiënten die progressie vertonen op een eerstelijnsbehandeling met immunotherapie ook in aanmerking voor de studie. We hopen nog ongeveer veertig patiënten te includeren en dan wil ik zo snel mogelijk met de analyses beginnen.
Interessant is dat we in deze studie ook stratificeren voor de verschillende KRAS-mutaties, dus de groep met een G12C-mutatie zal evenredig verdeeld zijn over de beide testgroepen. Mogelijk gaat dit meer inzicht geven in welke backbonetherapie het meest effectief is bij de G12C-positieve patiënt, belangrijk ook voor de verdere ontwikkeling van de gerichte K-Ras(G12C)-remmers als je deze zou willen combineren met chemotherapie.”
G12C
Er zijn een aantal specifieke, veelbelovende K-Ras(G12C)-remmers in ontwikkeling. Twee daarvan, beide kleine moleculen, zijn MRTX-849 en sotorasib (AMG510). Dingemans over de eerste inzichten bij NSCLC: “De eerste resultaten bij NSCLC-patiënten met de KRAS(G12C)-mutatie lijken positief. Ze geven een goed totaal responspercentage - met sotorasib is dit ongeveer 50% - en gaan samen met een mild bijwerkingenprofiel. Meestal zijn de bijwerkingen niet ernstiger dan graad 2, de meest voorkomende is diarree. Dit gunstige bijwerkingenprofiel hangt mogelijk samen met het werkingsmechanisme van sotorasib; het richt zich zeer specifiek op G12C en dus verwacht je weinig off-targeteffecten. Van de komende studies met de specifieke G12C-remmers bij NSCLC wordt veel verwacht. Het wordt met name belangrijk om te zien wat de duur van de respons zal zijn en wat dit betekent voor de PFS en algehele overleving.”
Ernst is betrokken bij een studie met sotorasib. “Het gaat om een gerandomiseerde fase 3-studie bij NSCLC-patiënten met de KRAS(G12C)-mutatie, die al eerder zijn behandeld met immunotherapie en chemotherapie. In de studie wordt het effect op de PFS vergeleken tussen sotorasib en docetaxel. Ook wordt gekeken of er een verschil in toxiciteit is tussen de twee behandelingen. Het is een internationale studie met een aantal deelnemende centra in Nederland. Mijn taak is om, samen met onze researchverpleegkundige, de studie binnen het Erasmus MC te coördineren en te begeleiden. Overigens is er nog ruimte om patiënten aan te melden voor deze studie.”
Ernst zal haar promotieonderzoek gaan richten op de KRAS-mutatie bij NSCLC en naast haar coördinerende rol bij de NVALT 22- en de sotorasibstudie, werkt ze nu ook aan een retrospectieve analyse om alle voorkomende KRAS-mutaties in kaart te brengen. “In de literatuur zijn er aanwijzingen dat meerdere KRAS-mutaties, en daarnaast ook de comutaties, betrokken zijn bij bijvoorbeeld de respons op chemotherapie. Het is dus vanuit wetenschappelijk en klinisch oogpunt waardevol om een overzicht te hebben van de verdeling van alle bekende KRAS-subtypen. Alles bij elkaar is KRAS bij NSCLC een boeiend gebied om aan te werken, met bovenal een duidelijk perspectief voor de behandelbaarheid van deze patiënten.”
Dr. Koos Bakker, medical writer
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
