Het onderzoek naar de behandeling van melanoom bevindt zich nog steeds in een stroomversnelling. Tijdens het Win-O Melanoomsymposium, afgelopen 26 november in De Reehorst te Ede, werden verschillende nieuwe ontwikkelingen en inzichten op een rij gezet.
Prof. dr. John Haanen (Antoni van Leeuwenhoek; AVL, Amsterdam) besprak onder meer de recent gepubliceerde onderzoeksresultaten in The Lancet Oncology met de CTLA-4-remmer ipilimumab.1 In dit onderzoek werd het middel als een adjuvante behandeling gegeven na een complete resectie van hoogrisico-, stadium III-melanoom. Dit leverde een mediane recidiefvrije overleving op van 17,1 maanden in de placebogroep en van 26,1 maanden in de ipilimumabgroep. Op basis van deze gegevens is het medicijn in de Verenigde Staten recentelijk geregistreerd als adjuvante behandeling, vertelde Haanen, maar in Europa is dat nog niet het geval.
De behandeling gaat echter gepaard met het optreden van bijwerkingen, benadrukte Haanen. “Als je kijkt naar graad 3- en 4-toxiciteit, zie je dat die in een heel groot deel van de patiënten voorkwam. Dit kan mogelijk te maken hebben met de hoge dosering die gegeven is, ook tijdens de onderhoudsbehandeling, maar misschien is het ook wel zo dat de patiëntenpopulatie anders is dan de eerder onderzochte stadium IV-patiënten.”
Tevens ging Haanen in op de resultaten van de CheckMate 066-studie, waarin de PD-1-remmer nivolumab als eerstelijnsbehandeling werd vergeleken met dacarbazine. Een recent gepresenteerde update van de tweejaarsoverleving liet zien dat deze in de nivolumabgroep 58% was en in de dacarbazinegroep 27%.2 Haanen: “Dit is een indrukwekkende verbetering ten opzichte van de behandeling die we voorheen hadden. Als je verder kijkt naar de progressievrije overleving zie je dat 40% van de patiënten nog geen progressie vertoont, terwijl dit voor alle patiënten behandeld met dacarbazine wel het geval is.” Daarnaast vertelde Haanen dat uit deze studie aanwijzingen zijn gekomen dat de patiënten met een relatief hoge expressie van PD-L1 (>5%) betere behandeluitkomsten hadden dan mensen met een lage expressie.
In de Keynote 006-studie is het tegen PD-1 gerichte pembrolizumab vergeleken met ipilimumab bij patiënten met gemetastaseerd melanoom die maximaal één eerdere behandeling hadden ontvangen. De recent gepubliceerde analyse van de progressievrije en algehele overleving laat een duidelijk voordeel zien van behandeling met pembrolizumab in vergelijking met ipilimumab, vertelde Haanen.3 “Op dit moment lijkt het daarmee dat de standaard die we hadden, alweer vervangen kan worden door een anti-PD-1-behandeling.”
Over combinatiebehandeling met immuuncheckpointinhibitors bij melanoom concludeerde Haanen dat de combinatie van ipilimumab en een anti-PD1-remmer een hogere objectieve responskans en een betere PFS geeft dan ipilimumab en waarschijnlijk ook dan anti-PD1 alleen, hoewel die laatste vergelijking nog niet helemaal is te maken. Haanen: “Wel is de toxiciteit van dit schema aanzienlijk, maar dit is mogelijk afhankelijk van de ipilimumabdosis, met name het aantal doseringen dat wordt gegeven.”
Biomarkers immuuncheckpointinhibitors
Prof. dr. Christian Blank (AVL, Amsterdam) ging in op biomarkers voor de behandeling van melanomen. De hoeveelheid mutaties in tumorcellen, of de mutational load, blijkt gerelateerd aan het effect van immuuntherapie, liet Blank zien. “Voor zowel behandeling met ipilimumab als PD-1-remmers is aangetoond dat patiënten met een hoge mutational load en dus een hoge neo-antigen load een betere uitkomst hebben dan patiënten met een lage mutational load. Daarnaast laat ook het aantal lymfocyten in het bloed, een wat oudere en makkelijk te meten marker, een verband zien met de resultaten van de behandeling.”
Verder is voor een effect van immuuntherapie belangrijk dat de immuuncellen echt aanwezig zijn in de tumor, stelde Blank. “Het is inmiddels aangetoond dat als er CD8+ cellen aanwezig zijn in de tumor, er een grotere kans is op een respons. Eigenlijk is de expressie van PD-L1 zo een marker van de aanwezigheid van interferonproducerende immuuncellen in de tumor. Dat is de achtergrond van de prognostische waarde van de PD-L1-expressie.”
Dat lactaatdehydrogenase (LDH) een prognostische waarde heeft, is al lang bekend, maar het heeft ook een predictieve waarde voor immuuntherapieën. Dit komt doordat kankercellen veelal gebruikmaken van anaerobe glycolyse – wat bekend staat als het warburgeffect – met als eindproduct hiervan lactaat, dat een remmende werking heeft op immuuncellen, legde Blank uit. Maar ook geactiveerde immuuncellen gebruiken anaerobe glycolyse.
“Daarmee ontstaat een toestand waar de immuuncel die vanuit het tumormilieu extreem geïnhibeerd wordt door het zure lactaat, ook nog wat betreft voedingstoffen moet concurreren met de kankercellen. Dat is misschien de verklaring waarom LDH zo’n sterke predictieve marker voor de effectiviteit van checkpointinhibitors is.” Verder blijken ook de C-reactief proteïne (CRP)-waarden gerelateerd aan het effect van immuuntherapie, vertelde Blank.
Toekomst immuuntherapie
Om bij patiënten met een ongunstig profiel wat betreft dit soort biomarkers een hogere kans van slagen van de behandeling met immuuntherapie te krijgen, zijn misschien bepaalde interventies mogelijk. Het gaat dan bijvoorbeeld om patiënten met een lage mutational load, een lage MHC-expressie en relatief weinig infiltratie van immuuncellen, stelde Blank. “We weten bijvoorbeeld dat we met interferon de MHC-expressie kunnen verhogen. Verder is bij een lage mutational load de kans dat immuuncellen de tumor binnenkomen klein. Misschien is het in dergelijke situaties beter om met gemodificeerde T-cellen te behandelen (die specifiek aangrijpen op de tumor van de patiënt, red.).”
“Ik denk dat in de toekomst er grofweg drie niveaus van immuuntherapie zullen komen”, stelde Blank. “Ten eerste voor patiënten zonder nadelige factoren, bij wie alleen met immuuncheckpointinhibitors de rem op het immuunsysteem moet worden weggehaald. Bij patiënten bij wie er niet veel immuuncellen de tumor ingaan, is het waarschijnlijk eerst nodig om voor te behandelen met bestraling of radiofrequentieablatie of meteen met TIL’s of gemodificeerde T-cellen, om immuuncellen in de tumor te krijgen. Bij de moeilijkste patiënten, met een hostile immune environment, zal allereerst de omgeving gemoduleerd moeten worden (immuuninhiberende cellen onderdrukken) voordat je überhaupt met een behandeling met checkpointmodulatoren kunt starten.”
Wat zien immuuncellen?
Wanneer is het wel en niet waarschijnlijk dat het afweersysteem kankercellen kan herkennen? Die vraag werd besproken door hoogleraar Immunotechnologie prof. dr. Ton Schumacher (AVL, Amsterdam), die was uitgenodigd om een keynote lecture te geven. Dit is een belangrijke vraag, legde Schumacher uit, omdat dit mede bepaalt of behandeling met nieuwe immunotherapie werkzaam zal zijn. “Ik ga u ervan proberen te overtuigen dat immuuntherapie met name effectief is bij vormen van kanker waarbij de DNA-schade bijzonder hoog is. Als gevolg daarvan ontstaan neoantigenen, ofwel gemuteerde epitopen. Met name de immuunrespons tegen dit soort epitopen is van belang, en dat heeft een aantal belangrijke implicaties voor de selectie van patiënten die hiermee behandeld worden en voor de ontwikkeling van nieuwe immuuntherapie.”
De laatste jaren hebben verschillende onderzoeksgroepen gekeken naar het belang van gemuteerde eiwitten bij de immuunrespons tegen kanker, vertelde Schumacher. “Conceptueel zijn dit soort neoantigenen erg interessant. Ten eerste omdat ze volledig tumorspecifiek zijn, dus als je daar een afweerrespons tegen op kunt bouwen, verwacht je geen immuunreacties tegen het eigen lichaamsweefsel. Ten tweede kun je verwachten dat deze T-cellen net zo effectief zijn als normale T-cellen tegen bijvoorbeeld infecties, omdat hier sprake is van echt lichaamsvreemde eiwitten.”
Om de rol van de afweerrespons tegen dit soort gemuteerde eiwitten te onderzoeken, ontwikkelden Schumacher en collega’s een aantal jaren geleden onderzoekstechnieken waarmee zij bijvoorbeeld konden aantonen tegen welke mutaties bij TIL-therapie gebruikte T-cellen reactief waren en hoe de frequentie van deze cellen veranderde als gevolg van therapie. Ook zagen zij bijvoorbeeld een sterke stijging van de T-celreactiviteit tegen de gemuteerde epitopen na het starten van behandeling met immuuncheckpointblokkade. Schumacher: “Dit laat ten eerste zien dat immuunreacties tegen gemuteerde epitopen voorkomen en ten tweede dat immuuntherapie, zowel TIL-therapie als immuuncheckpointblokkade, de reactiviteit tegen dit soort gemuteerde epitopen aanzienlijk kan versterken. De conclusie van het werk van ons en anderen is dat het immuunsysteem via T-cellen zeer vaak in staat is om de gevolgen van DNA-schade in melanomen te herkennen en daarop te reageren. Dit is geen uitzondering, maar zeer veelvoorkomend.”
Afweerrespons stimuleren
Verder onderzoek van Schumacher en collega’s liet zien dat immuuntherapie vaak effectiever is bij vormen van kanker waarbij de DNA-schade groter is. Dit bleek onder meer uit een studie bij niet-kleincellig longcarcinoom waarbij patiënten met een duurzame respons op immuuntherapie gemiddeld genomen een hoger aantal mutaties in hun tumoren hebben. “Het is echter niet zo dat een grote hoeveelheid DNA-schade een garantie is voor werkzaamheid van immuuntherapie”, stelde Schumacher. “Het is meer zoals bij een loterij, waarbij iedere additionele mutatie een extra kaartje voor de loterij geeft. En naarmate je meer kaartjes hebt, is de kans op een winnend lot natuurlijk groter. Echter, er zullen ook patiënten zijn met heel weinig DNA-schade in hun tumoren, maar waarbij er door toeval een epitoop ontstaat dat door het afweersysteem wordt herkend.”
Schumacher: “In de toekomst wordt het denk ik belangrijk om te proberen om de specifieke afweerrespons te gaan stimuleren. Ten eerste kunnen we de immuuncheckpointblokkade combineren met lokale methoden voor tumordestructie, zodat hopelijk meer antigenen vrijkomen. Twee andere methoden zijn om na identificatie van potentiële antigenen vervolgens hiermee vaccins of autologe T-cellen te maken en deze gecombineerd met immuuncheckpointinhibitors te geven.”
Ten slotte besprak Schumacher de interactie tussen het immuunsysteem en de tumorcel en manieren hoe deze te beïnvloeden zodat de kans op een effect van immuuntherapie toeneemt. “De mate waarin tumorcellen ‘lichaamsvreemd’ zijn, is hierbij belangrijk, maar er is een groot aantal andere parameters dat uiteindelijk de uitkomst van deze dialoog bepaalt. Samen met John Haanen en Christian Blank werkt hij aan een nieuwe manier om deze interacties te beschrijven, iets wat zij het ‘cancer immunogram’ hebben gedoopt.
Adjuvante behandeling
Dr. Alexander van Akkooi, chirurg uit het AVL te Amsterdam, sprak over de adjuvante behandeling van hoogrisico-, stadium II/III-melanoom en toonde op de eerste plaats dat met alleen chirurgie de overleving van dit type tumoren verdere verbetering behoeft, met bijvoorbeeld een vijfjaarsoverleving van 39% bij patiënten met stadium IIIc. “Er is zeker curatie mogelijk met alleen chirurgie, maar er is toch een hoge kans op een recidief en afstandsmetastasen, en die leiden uiteindelijk tot mortaliteit in deze groep.”
Ook Van Akkooi besprak de recent gepubliceerde studie die een voordeel liet zien van ipilimumab als adjuvante behandeling bij patiënten met volledig gereseceerd stadium III-melanoom.1 Hij benadrukte dat de resultaten hiervan voorzichtig geïnterpreteerd moeten worden. “Als je kijkt naar eerdere adjuvante studies met interferon was er ook een voordeel van de ziektevrije overleving, maar het is het algehele overlevingsvoordeel dat het belangrijkst is. Dit zal ook het belangrijkste zijn bij de keuze of dit in Nederland geïmplementeerd en vergoed gaat worden. De verwachting is dat de gegevens over de overleving in 2016 gepresenteerd zullen worden.”
Daarbij zijn er nadelen verbonden aan de adjuvante behandeling met ipilimumab. Zo is er sprake van aanzienlijke toxiciteit en zelfs mortaliteit. Verder kunnen volgens Van Akkooi de kosten van een dergelijke behandeling mogelijk problematisch worden. “De kosten voor vier kuren per jaar zijn zo’n 80.000 euro per jaar, maar in deze studie is ook een onderhoudsbehandeling gegeven en een hogere dosering. De vraag is wat het kostenplaatje is van een adjuvante, preventieve behandeling waarbij een deel van de patiënten hiervan geen baat heeft.”
Momenteel worden ook andere immuuncheckpointinhibitors als adjuvante behandeling onderzocht bij melanoom, vertelde Van Akkooi, onder meer in het AVL. Hij besluit: “Er is nog geen standaard wat betreft adjuvante therapie bij melanoom. Daarom is het belangrijk om mee te doen aan studies die er momenteel gaande zijn om dit verder uit te zoeken.”
Prognostische waarde vitiligo
Prof. dr. Rosalie Luiten, immunoloog en hoogleraar Experimentele Dermatologie in het Academisch Medisch Centrum, besprak de relatie tussen vitiligo en melanoom. Zij vertelde dat zij en haar collega’s in onderzoek hebben vastgesteld dat bij melanoompatiënten met vitiligo inderdaad sprake is van een immuunreactie tegen melanocyten. “Dit klinkt misschien als een open deur, maar hierover bestond onder onderzoekers naar pigmentstoornissen nog discussie. We hebben echter aangetoond dat in de rand van de afwijkingen cytotoxische T-cellen aanwezig zijn met een specifieke respons tegen melanocyten.”
Daar staat tegenover dat een vragenlijstonderzoek onder vitiligopatiënten liet zien dat zij waarschijnlijk een drie keer verlaagd risico hebben op melanoom. Luiten: “Je zou kunnen zeggen dat ze enige bescherming hebben tegen het risico op melanoom.” Daarnaast laat Amerikaans onderzoek naar de genetische achtergrond van vitiligo zien dat veel van de hierbij betrokken genen een functie hebben in het immuunsysteem. Luiten onderzoekt het effect van het uitlokken van vitiligo als therapie voor melanoom. De bleekcrème monobenzon in combinatie met het immuunstimulerende middel imiquimod lokt een immuunreactie tegen melanocyten en melanoomcellen uit die de groei van melanoom kan remmen. Ze besprak de eerste klinische studie van deze therapie voor de behandeling van melanoomhuidmetastasen die goede resultaten gaf en in 2016 zal worden gepubliceerd.
Onderzoek van Luiten laat verder zien dat melanoompatiënten met vitiligoachtige depigmentatie een betere overleving hebben dan melanoompatiënten zonder depigmentatie. Dit verschijnsel, door dermatologen melanoomgeassocieerde leukoderma genoemd, komt voor bij 4-6% van de patiënten, met name tijdens of na behandeling met immuuntherapie, vertelde Luiten. “Als je vervolgens de patiënten met en zonder deze verschijnselen gaat volgen, zie je dat er een significant verschil is in de progressievrije en algehele overleving met hazardratio’s van respectievelijk 0,5 en 0,25. Dat betekent dat deze patiënten een vier keer kleiner risico op overlijden hebben.” In de studie, waaruit de genoemde cijfers afkomstig zijn, viel verder op dat vitiligo weinig werd gerapporteerd.4
Luiten zou graag het verband tussen het voorkomen van vitiligo en de overleving verder onderzoeken, onder meer bij behandeling met immuuncheckpointinhibitors, maar daarvoor is het nodig dat dit soort gegevens geregistreerd worden. Zij deed daarom een verzoek aan de organisatie van de DMTR om het optreden van vitiligo als item in de registratie op te nemen. “Dan kunnen we prospectief kijken of deze gunstige relatie standhoudt bij de behandeling met immuuncheckpointinhibitors.”
PD-L1 als biomarker
Dr. Willeke Blokx, patholoog in het Radboudumc te Nijmegen, sprak over PD-L1 als biomarker. Wat betreft de relatie tussen de expressie van PD-L1 en de prognose bij patiënten met melanoom zijn er tegenstrijdige bevindingen, vertelde Blokx. “Er zijn studies die een relatie vonden met een betere overleving, maar er zijn ook studies die een relatie met een slechtere prognose vinden, en ook studies die helemaal geen relatie laten zien.” Maar mogelijk zijn deze verschillende bevindingen mede veroorzaakt door de uiteenlopende methoden die werden gebruikt voor het aantonen van PD-L1-expressie, stelde Blokx. “Daarnaast zijn verschillende afkapwaarden gebruikt en is op verschillende manieren de expressie gescoord. Eigenlijk worden appels met peren vergeleken en dat maakt het lastig om harde uitspraken te doen over de betekenis van PD-L1-expressie in melanoom, en in tumoren in het algemeen. Ik ben van mening dat als we de kleuring van PD-L1 niet standaardiseren, dit als prognostische biomarker weinig toekomst heeft.” Ditzelfde geldt min of meer voor PD-L1 als predictieve marker voor behandeling met immuuntherapie, vertelde Blokx. Haar verwachting is echter dat we bij toekomstige prognostische en predictieve methoden gebruik zullen maken van meer dan één biomarker en dat we hierbij mogelijk ook andere factoren zoals het tumormilieu zullen meenemen.
Referenties
1. Eggermont AM, et al. Lancet Oncol 2015;16:522-30.
2. Atkinson V, et al. 2015 SMR Congress.
3. Robert C, et al. N Engl J Med 2015; 372:2521-32.
4. Teulings HE, et al. J Clin Oncol 2015;33:773-81.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
