Over het algemeen leiden de huidige tweedelijnsbehandelingen bij het gevorderd urotheelcelcarcinoom tot een beperkt klinisch voordeel en aanzienlijke toxiciteit. Uit de presentatie van dr. Andrea Necchi (Milaan, Italië) tijdens ECCO2017 blijkt nu dat de PD-1-remmer pembrolizumab geassocieerd is met een significant betere respons en algemene overleving in vergelijking met chemotherapie. Bovendien blijkt uit de gerandomiseerde KEYNOTE-045-studie dat pembrolizumab een gunstiger toxiciteitsprofiel heeft.
Waar bij het gevorderd urotheelcelcarcinoom platinumbevattende chemotherapie de standaardeerstelijnsbehandeling is, bestaat er voor patiënten met gerecidiveerde of progressieve ziekte geen standaardbehandeling. Een aanzienlijk deel van deze patiënten wordt behandeld met taxanen, pemetrexed of vinflunine, die geassocieerd zijn met een beperkt klinisch voordeel en significante toxiciteit. Recentelijk liet een aantal fase 1- en 2-studies bij patiënten met gevorderd blaascarcinoom veelbelovende resultaten zien met remmers van het PD-1/PD-L1-immuuncheckpoint. Zo bleek uit de fase 1b-KEYNOTE-12-studie dat pembrolizumab een acceptabel toxiciteitsprofiel had en geassocieerd was met een algemeneresponspercentage (ORR) van 26%, waarvan 11% complete responsen (CR).1
Op grond van deze positieve resultaten initieerden Andrea Necchi en collega’s de gerandomiseerde fase 3-KEYNOTE-045-studie. Hierin onderzochten zij de werkzaamheid en toxiciteit van pembrolizumab versus chemotherapie bij patiënten met gerecidiveerd of progressief, gevorderd urotheelcelcarcinoom. De chemotherapie bestond uit paclitaxel, docetaxel of vinflunine, naar keuze van de behandelaar. De primaire uitkomstmaten waren de progressievrije en algemene overleving (PFS en OS) in de totale en PD-L1-positieve populatie. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de veiligheid, de ORR en de responsduur (DOR) in de totale en PD-L1-positieve populatie. PD-L1-positiviteit werd gegeven als het gecombineerde percentage positieve tumor- en immuuncellen (CPS). Een hoge PD-L1-expressie werd vastgesteld op een CPS van ≥10%.
Betere OS
Ten tijde van de analyse waren 542 patiënten 1:1 gerandomiseerd en was de mediane follow-up 14,1 maanden.2 De behandeling was gestopt bij 217 van de 266 (82%) behandelde patiënten in de pembrolizumabarm en 252 van de 255 (99%) patiënten die behandeld werden met chemotherapie. De belangrijkste redenen voor het stoppen waren progressieve ziekte (171 patiënten in de pembrolizumab- versus 153 in de chemotherapiearm), toxiciteit (29 versus 40), CR (7 versus 1), besluit van de behandelaar (6 versus 27), besluit van de patiënt (3 versus 29) en tekortkomingen in de behandeling (1 versus 2). De behandeling werd gecontinueerd bij 49 van de patiënten in de pembrolizumab- en bij 3 in de controlearm.
Necchi: “In de totale populatie was de mediane OS 10,3 maanden in de pembrolizumab- en 7,4 maanden in de chemotherapiearm (HR 0,73; 95%-BI 0,59-0,91; p=0,0022). Ook in de PD-L1-hoogpositieve populatie was de mediane OS in de pembrolizumabarm significant langer dan in de chemotherapiearm: 8,0 maanden versus 5,2 maanden (HR 0,57; 95%-BI 0,37-0,88; p=0,0048). Daarnaast lieten de resultaten van een subgroepanalyse zien dat het OS-voordeel na behandeling met pembrolizumab groter was bij huidige rokers dan bij patiënten die vroeger hadden gerookt of die nooit hadden gerookt.”
Respons en toxiciteit
“Verder werd in de totale populatie geen significant verschil gevonden tussen de mediane PFS in beide armen (2,1 maanden in de pembrolizumab- en 3,3 maanden in de chemotherapiearm; HR 0,98; p=0,42). Wel was de PFS na twaalf maanden 16,8% na behandeling met pembrolizumab en slechts 6,2% na chemotherapie”, aldus Necchi. De ORR was 21,1% in de pembrolizumab- en 11,4% in de chemotherapiearm (p=0,001) binnen de totale populatie, en 21,6% versus 6,7% in de PD-L1-hoogpositieve populatie (geen p-waarde berekend door ontbreken alfa). De mediane tijd tot respons was 2,1 maanden in beide armen en de DOR na twaalf maanden 68% in de pembrolizumab- vergeleken met 35% in de controlearm.
“Behandelingsgerelateerde bijwerkingen werden vastgesteld bij 61% van de patiënten die werden behandeld met pembrolizumab en bij 90% van de patiënten die werden behandeld met chemotherapie. Daarnaast was de incidentie van graad 3- tot 5-bijwerkingen slechts 15% in de pembrolizumab- en 49% in de chemotherapiearm. De meest voorkomende graad 3- tot 5-bijwerkingen in de pembrolizumabarm waren vermoeidheid, misselijkheid en diarree. Er werden geen onverwachte bijwerkingen waargenomen. Over het algemeen werd pembrolizumab een stuk beter verdragen dan chemotherapie”, besloot Necchi.
Op basis van deze positieve resultaten pleitte Necchi ervoor dat pembrolizumab de standaardbehandeling wordt bij patiënten met een gevorderd urotheelcelcarcinoom na falen van platinumbevattende therapie.
Referenties
1. Plimack ER, et al. Lancet Oncol 2017;18:212-20.
2. Necchi A, et al. ECCO 2017: abstract 3LBA.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
