Met commentaar van prof. dr. Michel van den Heuvel, longarts, Radboudumc, Nijmegen
Chemotherapie gold altijd als de standaard voor patiënten met lokaal gevorderd of uitgezaaid niet-kleincellig longcarcinoom zonder drivermutaties in EGFR of ALK. Tijdens ASCO 2018 presenteerde dr. Gilberto Lopes (Miami, Verenigde Staten) resultaten van de KEYNOTE-042-studie.1 Deze laten zien dat voor deze patiëntengroep monotherapie met de PD-1-remmer pembrolizumab een standaardeerstelijnsbehandeling is, mits ten minste 1% van de tumorcellen immuunhistochemisch positief is voor PD-L1.
Behandeling met het tegen immuuncheckpoint PD-1 gerichte pembrolizumab is momenteel de enige goedgekeurde vorm van immuuntherapie als eerstelijnsbehandeling van uitgezaaid niet-kleincellig longcarcinoom (mNSCLC). Voorwaarde is wel dat het ligand van PD-1 (PD-L1) op ten minste de helft van de tumorcellen tot expressie komt, zoals visueel gescoord op immuunhistochemisch gekleurde weefselcoupes. Eén procent PD-L1-positieve tumorcellen (van minimaal 100) volstaat al om vast te stellen dat sprake is van PD-L1-expressie, en is de helft of meer positief (TPS>50%), dan noemt men deze expressie ‘hoog’. Twee derde van de patiënten met mNSCLC is TPS>1% en 30% TPS>50%. Overigens mag pembrolizumab momenteel wel als tweedelijnsbehandeling aan patiënten met een lagere PD-L1-score worden gegeven na progressie op platinumbevattende chemotherapie.
Wat betreft mNSCLC-patiënten met hoge PD-L1-expressie had de KEYNOTE-024-studie laten zien dat pembrolizumab de mediane algehele overleving meer dan verdubbelde ten opzichte van standaardchemotherapie. In de groter opgezette KEYNOTE-042 studie werden longtumoren genetisch geanalyseerd en tenzij er sprake was van genetische veranderingen die behandeling met EGFR- en ALK-remmers rechtvaardigden, of van een negatieve PD-L1-score, werden (uiteindelijk 1.274) patiënten gerandomiseerd tussen chemotherapie (paclitaxel met carboplatine of pemetrexed plus carboplatine) en pembrolizumab.
Drie populaties werden getest: TPS>50%, TPS>20% en TPS>1%. Voor de totale populatie (TPS>1%) kwam de mediane algehele overleving met chemotherapie uit op 12,1 maanden en met pembrolizumab op 16,7 maanden (HR 0,81; 95% BI 0,71-0,93; p=0,0018). Voor TPS>20% waren die getallen 13,0 en 17,7 maanden (HR 0,77; 95% BI 0,64-0,92; p=0,0020) en voor TPS>50% 12,2 en 20,0 maanden (HR 0,69; 95% BI 0,56-0,85; p=0,0003). Ook de mediane responsduur nam aanzienlijk toe: TPS>50% 10,8 maanden voor chemotherapie en 20,2 maanden voor pembrolizumab en bij TPS>1% was dat respectievelijk 8,3 en 20,2 maanden.
Lopes: “Dit zijn responsen die we bij dit tumortype niet eerder zagen. Ook vertoonden de patiënten significant minder bijwerkingen. Zo werden met pembrolizumab bij 18% graad 3-5-bijwerkingen gezien, met chemotherapie bij 40%.”
Hoewel het voordeel van pembrolizumab dus groter is bij hogere PD-L1-expressie, is immuunhistochemie blijkbaar te onnauwkeurig om voor individuele patiënten de mate van respons te voorspellen. Belangrijke vragen die volgens Lopes nog moeten worden uitgezocht zijn of pembrolizumab ook als adjuvante behandeling na longkankerchirurgie kan worden toegepast en of het middel als eerstelijnsbehandeling van mNSCLC ook kan worden gecombineerd met de angiogeneseremmer bevacizumab.
Referentie
1. Lopes G, et al. J Clin Oncol 2018;36 (suppl): abstr LBA4.
Dr. Jan Hein Dierendonck, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. Michel van den Heuvel, longarts, Radboudumc, Nijmegen
Binnenkort zullen we, naast de reeds beschikbare pembrolizumabmonotherapie bij hoge PD-L1-expressie voor de eerstelijnsbehandeling van mNSCLC-patiënten, ook gaan beschikken over de combinatie pembrolizumab plus chemotherapie. We weten uit recente resultaten van de KEYNOTE-189-studie dat de toevoeging van pembrolizumab aan chemotherapie onafhankelijk van de PD-L1-expressie een significant betere overleving geeft en verwachten nog dit jaar de registratie van deze combinatietherapie.1 Bij fitte patiënten zou ik dus altijd beginnen met een combinatie van chemo- met immunotherapie.
In een nieuwe studie, de KEYNOTE-042, gepresenteerd tijdens de ASCO maar nog niet gepubliceerd, wordt echter gesuggereerd dat alle mNSCLC-patiënten met enige PD-L1-expressie ook in aanmerking komen voor pembrolizumabmonotherapie. Men heeft gekozen voor een opmerkelijke opzet. Alle patiënten met tumor proportion score (TPS) >1% werden geïncludeerd en vervolgens werd de overleving in drie groepen - TPS>50%, TPS>20% en TPS>1% - vergeleken met de standaardchemotherapie. In alle groepen was de overleving significant beter voor de pembrolizumabarm. Het voordeel wordt echter met name gedreven door de groep met een hoge PD-L1-expressie. In de groep met TPS>1% tot 49% bleek er geen voordeel te zijn wat betreft de mediane overleving voor de immunotherapie. Het is nog onbekend hoe de FDA en EMA de gegevens van de KEYNOTE-042 gaan beoordelen. Ik betwijfel echt of je op basis van deze gegevens iedereen immunotherapie moet gaan geven, zonder chemotherapie. Je ziet bij vergelijkingen van immuno- en chemotherapie dat Kaplan-Meijer-overlevingscurves elkaar altijd in de eerste periode kruisen: aanvankelijk is de sneller effectieve chemotherapie superieur, maar uiteindelijk is het voordeel aan de immunotherapie. Dat betekent dat voor veel patiënten chemotherapie toch nog zinvol blijft onafhankelijk van de immunotherapie.”
Referentie
1. Gandhi L, et al. N Engl J Med 2018;378:2078-92.
Oncologie Up-to-date2018 vol 9 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
