Een fase 2-studie, gepresenteerd tijdens het ESMO 2016 congres, leverde het eerste bewijs van activiteit van een PD-1-remmer bij prostaatkanker. Een combinatie van de PD-1-remmer pembrolizumab en enzalutamide vertoonde klinische activiteit bij patiënten met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom. De eerste resultaten laten een diepgaande en duurzame respons zien bij vijf van de 27 patiënten.
Remmers van het immuuncheckpoint PD-1 zijn effectief gebleken bij verschillende solide tumoren, zoals melanoom, nier-, long-, en naar verwachting binnenkort bij blaas- en hoofd/halskanker, maar het is nog niet duidelijk of ze ook bij de behandeling van prostaatkanker een rol kunnen spelen. Prostaatkankerpatiënten die progressie vertonen na behandeling met de androgeenreceptorantagonist enzalutamide vertonen een verhoogde expressie van het eiwit PD-L1, een doelwit van PD-1-remmers. “Dus was onze hypothese dat mannen met prostaatkanker die progressie vertonen op enzalutamide zouden kunnen reageren op PD-1-remming”, vertelde de eerste auteur van de studie, dr. Julie Graff (Oregon Health & Science University, Portland, Verenigde Staten), in een interview voor Share at congress tijdens het ESMO 2016 congres.1
In een fase 2-studie behandelden de onderzoekers 28 mannen met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) die progressie vertoonden op enzalutamide.2 Alle patiënten ontvingen vier doses pembrolizumab (200 mg IV, elke drie weken) gecombineerd met enzalutamide (dagelijks). Daarna kregen ze gedurende de rest van de studie de standaardbehandeling met enzalutamide. Indien mogelijk werden biopten genomen bij aanvang van de studie en na twaalf weken. Geen van de patiënten ontving chemotherapie voordat de tumor castratieresistent werd.
Behandelingen combineren
Vijf van de 27 evalueerbare patiënten vertoonden een biochemische en/of radiologische respons. Hun PSA-waarde daalde met minstens 50%, de primaire uitkomstmaat van de studie. Deze patiënten bereikten een PSA-serumwaarde van minder dan 0,1 ng/ml en vertoonden geen progressie bij een mediane follow-up van achttien weken. “Ze vertoonden niet zomaar een respons, maar een uitzonderlijke respons. In één geval ging de PSA-waarde omlaag van 2.500 naar niet detecteerbaar, dus lager dan 0,01. Die specifieke patiënt had levermetastasen die vrijwel compleet verdwenen”, aldus Graff.
Bij één van de patiënten met een respons was de PD-L1-expressie verhoogd, een ander vertoonde microsatellietinstabiliteit. Maar dat was niet altijd het geval, vertelde Graff. Een derde patiënt met respons had geen microsatellietinstabiliteit en een lage expressie van PD-L1. Van de anderen was geen baselinebiopt beschikbaar. “Het lijkt erop dat er niet één enkele factor is die de respons kan voorspellen”, concludeerde Graff. Vier van de negentien patiënten hadden stabiele ziekte >6 maanden na aanvang van de pembrolizumabinfusen. Samenvattend: negen van de 27 patiënten lijken baat te hebben van de combinatietherapie.
“Het belangrijkste wat we hiervan kunnen leren, is dat PD-1-remming op zichzelf misschien niet kan werken bij prostaatkanker, ze moet mogelijk gecombineerd worden met een andere therapie.”
Referenties
1. Interview dr. Julie Graff. Te raadplegen via www.share-at-congress.com
2. Graff JN, et al. ESMO 2016 congress; abstract 719O.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. Winald Gerritsen, internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen
Mijns inziens heeft deze studie twee belangrijke implicaties. Ten eerste wordt normaliter toediening van een geneesmiddel gestopt indien er sprake is van progressieve ziekte. De onderzoekers van deze studie redeneerden echter dat enzalutamide zorgde voor de overexpressie van PD-L1 en daarom voortgezet moest worden in combinatie met pembrolizumab. Dit betekent een nieuwe stap in het ontwerp van studies.
Ten tweede zijn de responsen zodanig dat er weer nieuwe studies met immuuncheckpointremmers zijn gestart of worden gestart. Een voorbeeld is de MK-3475-199/KEYNOTE-199-studie, waarbij mCRPC-patiënten die eerder zijn behandeld met chemotherapie pembrolizumab krijgen toegediend. Deze studie is in meerdere centra in Nederland open.
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
