“Hoewel ik van nature een vrij sceptisch persoon ben, was het erg lastig sceptisch te blijven naarmate het onderzoek vorderde en ik meer en meer patiënten met een respons zag”, aldus prof. dr. Inge Marie Svane (oncoloog in het Herlev University Hospital, Denemarken). Ze kijkt terug op het fase 1/2-onderzoek met het PD-L1/IDO-peptidevaccin bij patiënten met gemetastaseerd melanoom, waarvan zij de veelbelovende resultaten tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 presenteerde. “We zagen een responspercentage van bijna 80%, waarbij de responsen ook nog eens lang aanhielden.”
“Ik ben al meer dan 25 jaar werkzaam in het onderzoek naar kankerimmunologie”, zegt Inge Marie Svane, die tevens directeur is van het National Center for Cancer Immunotherapy (CCIT-DK), onderdeel van de afdeling Oncologie in het Herlev University Hospital. Daarnaast is zij een van de oprichters van IO Biotech, een biotechnologiebedrijf dat immunotherapieën voor de behandeling van kanker ontwikkelt.
Het onderzoek van Svane focust zich onder andere op T-celgebaseerde adaptieve celtherapie, immuunregulatie en vaccins voor kanker. En met die laatste methode hebben ze nu hoopvolle resultaten geboekt in fase 1/2-onderzoek. “Het was prof. dr. Mats Hald Andersen, mijn collega en mededirecteur bij IO Biotech, die het principe achter onze immuunregulatoire vaccins heeft uitgevonden”, vertelt Svane.
Het PD-L1/IDO-vaccin betreft een peptidevaccin, gericht tegen zowel programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) en indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO). “Hoe het precies werkt, is niet helemaal duidelijk”, legt Svane uit. “Maar we denken dat het gericht is tegen zowel tumorcellen die PD-L1 en IDO tot expressie brengen als immuunsuppressieve cellen in de micro-omgeving van de tumor. Zo kan het vaccin aan de ene kant zorgen voor regressie van de tumor, en aan de andere kant voor een omschakeling van het immuunsysteem in de micro-omgeving van suppressie naar activering.”
Combinatie nivolumab
In een fase 1-onderzoek bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom werd eerder al de potentie van een vaccin met alleen IDO onderzocht.1 “In deze studie werden vijftien patiënten gedurende vijf jaar elke maand gevaccineerd. Twee van hen bleken een langdurige respons te hebben, die nu al zeven jaar aanhoudt. Met deze kennis zijn we verder gegaan en hebben we geprobeerd het vaccin niet alleen op IDO, maar ook op PD-L1 te richten.”
Besloten werd het daaruit volgende PD-L1/IDO-vaccin te onderzoeken bij patiënten met stadium IV-melanoom. In plaats van monovaccinatie in de laatste behandellijn werd het vaccin gelijktijdig gegeven met de standaardbehandeling met een PD-1-remmer (in dit geval nivolumab), zodat het vaccin in de eerste behandellijn getest kon worden. “We hoopten dat de verschillende werkingsmechanismen van beide therapieën elkaar zouden aanvullen.”
45% complete respons
In totaal werden dertig patiënten met gemetastaseerd melanoom in een niet-gerandomiseerde, single-center, open-labelstudie geïncludeerd. Zij werden behandeld het PD-L1/IDO-vaccin (en een immunologisch adjuvans) plus nivolumab.2 Het vaccin werd eerst elke twee weken toegediend (in totaal zes keer), en daarna elke vier weken, tot een maximum van vijftien toedieningen.
De resultaten die Svane presenteerde tijdens het ESMO Virtual Congress waren gebaseerd op 29 van de dertig patiënten. “Bij deze 29 patiënten zagen we een algeheel responspercentage van 79%. Maar verrassender en volgens mij ook erg indrukwekkend is dat we bij 45% van de responderende patiënten een complete respons zagen. Daarnaast had 34% een partiële respons.” Bij de overige 21% was sprake van progressie. “Bij de patiënt die nog niet geëvalueerd was ten tijde van het ESMO-congres, is inmiddels ook sprake van een heel mooie partiële respons”, vult Svane aan. Daarbij lieten veel van de patiënten een vroege respons op de behandeling zien, die lang aanhoudt. De mediane progressievrije overleving was 25,6 maanden en de mediane algehele overleving was nog niet bereikt ten tijde van de analyse.
Opwekken immuunrespons
In het onderzoek is ook gekeken naar de respons bij patiënten die wel of geen PD-L1 tot expressie brengen. “We zagen dat de respons bij patiënten met een positieve PD-L1-expressie erg hoog was, namelijk 94%. Maar ook bij de patiënten zonder PD-L1-expressie was het responspercentage met 62% zeker niet laag.”
Immuunmonitoring heeft daarnaast laten zien dat er IDO- en PD-L1-specifieke T-cellen in het bloed van patiënten konden worden aangetoond. Deze aantallen namen toe tijdens de behandeling. “Daarbij zagen we ook dat T-cellen in staat waren in de tumor te infiltreren. Dit lijkt erop te wijzen dat de vaccinatie een immuunrespons kan opwekken.”
De behandeling werd over het algemeen goed verdragen, vertelt Svane verder. Er was slechts een klein aantal bijwerkingen van graad 3 of 4. Er werd geen additionele systemische toxiciteit van het vaccin gezien in de combinatie met nivolumab. “Helaas overleed één patiënt wegens multi-orgaanfalen op de behandeling met nivolumab. Waarschijnlijk was zij te oud om de immunotherapie goed te verdragen.” Het vaccin kan volgens Svane wel wat lokale reacties geven, waaronder granulomen. “Deze granulomen verdwijnen over het algemeen na enkele maanden, maar waren voor twee patiënten toch reden de behandeling te staken.”
Gerandomiseerde studie
“Het grote aantal patiënten met een respons in deze studie blijft bijzonder”, zegt Svane. “Dit zien we normaal niet in de kliniek. En hoewel ons onderzoek niet gerandomiseerd was, wilden we toch een soort vergelijking maken tussen onze studiepopulatie en een overeenkomstige patiëntengroep. Daarom hebben we gebruikgemaakt van een gematchte historische controlegroep uit het melanoomregister dat hier in Denemarken is opgezet. Dit gematchte cohort bestond uit patiënten met gemetastaseerd melanoom die waren behandeld met een PD-1-remmer (de standaardbehandeling). We zagen een significant hoger responspercentage in onze studie ten opzichte van deze gematchte controlegroep. We willen dan ook graag verder met deze veelbelovende data.”
De volgende stap van Svane is het opzetten van een gerandomiseerde studie. In deze studie zullen patiënten in de controlearm worden behandeld met pembrolizumab en in de experimentele arm met pembrolizumab plus het vaccin. Svane: “Hopelijk kunnen we hiermee aantonen dat de nu gevonden resultaten echt het gevolg zijn van de toevoeging van het vaccin.”
Referenties
1. Kjeldsen JW, et al. Front Immunol 2018;9:2145.
2. Svane IM, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA48.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2020 vol 4 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
