Patiënten met gevorderde anuskanker vertonen een klinisch relevante respons na behandeling met de PD-1-remmer pembrolizumab. Het middel vertoonde ook klinische activiteit bij patiënten met gevorderde colorectale kanker met microsatellietinstabiliteit. Dat blijkt uit de eerste resultaten van twee cohorten van de KEYNOTE-028-studie, gepresenteerd tijdens het ECC 2015 congres in Wenen.
Het anti-PD-1-antilichaam pembrolizumab voorkomt binding van PD-1, aanwezig op veel tumorcellen, aan PD-L1 en PD-L2, aanwezig op T-cellen, en heft daardoor de remming van T-celactivering op. Bij verschillende tumorsoorten bleek dit middel opmerkelijk effectief te zijn, waarbij het over het algemeen goed werd verdragen. Tot nu toe heeft pembrolizumab alleen een indicatie als monotherapie voor de behandeling van patiënten met gevorderd melanoom, maar studies bij meer dan dertig tumorsoorten zijn onderweg. Daaronder ook de fase 1b-studie KEYNOTE-028, die de veiligheid en effectiviteit van pembrolizumab evalueert bij patiënten met PD-L1-positieve, solide tumoren die niet (meer) reageren op standaardbehandelingen. In Wenen presenteerde dr. Patrick Ott (Dana Farber Cancer Institute, Boston, Verenigde Staten) de eerste resultaten bij patiënten uit het cohort met anuscarcinoom.1 Dr. Bert O’Neil (Indiana University Simon Cancer Center, Indianapolis, Verenigde Staten) besprak de eerste resultaten bij patiënten uit het cohort met colorectaal carcinoom (CRC).2
Respons bij anuskanker
Anuskanker is met een wereldwijde incidentie van 1-2 per 100.000 relatief zeldzaam, maar in ontwikkelde landen neemt de incidentie geleidelijk toe. Ongeveer 70% van de tumoren is van squameuze histologie en in 80-90% van de gevallen is HPV-infectie detecteerbaar. Na progressie hebben deze patiënten zeer beperkte behandelmogelijkheden.
In de KEYNOTE-028-studie includeerden de onderzoekers 25 patiënten met gevorderd anuscarcinoom die progressie vertoonden na een of meer voorafgaande therapieën en waarbij PD-L1 detecteerbaar was in ≥1% van de tumor- of stromacellen. In de nog lopende studie ontvingen de patiënten elke twee weken een dosis van 10 mg/kg pembrolizumab gedurende twee jaar of tot ziekteprogressie of onverdraagbare toxiciteit. Tijdens de eerste zes maanden bepaalden de onderzoekers iedere acht weken de effectiviteit, daarna iedere twaalf weken. De primaire uitkomstmaat was totaal responspercentage (ORR). Progressievrije overleving (PFS), algemene overleving (OS) en veiligheid waren secundaire uitkomstmaten.
De tussentijdse resultaten bij een mediane follow-up van 10,6 maanden waren bemoedigend. “Behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwamen sterk overeen met eerdere ervaringen met dit middel. Het werd over het algemeen zeer goed verdragen”, aldus Ott. Diarree, vermoeidheid en misselijkheid waren de enige bijwerkingen die voorkwamen bij meer dan 10% van de patiënten. Er waren slechts enkele graad 3-bijwerkingen, te weten verhoogde TSH en colitis, en bijwerkingen waren nooit een aanleiding om te stoppen met de studie.
“Vijf van de 25 patiënten vertoonden partiële respons, bij elf patiënten bleef de ziekte stabiel”, vertelde Ott. Dat komt neer op een ORR van 20% en een mate van ziektebeheersing van 64%. Bij ongeveer een derde van de patiënten nam het tumorvolume af, een derde toonde geen veranderingen, en bij een derde groeide de tumor. De respons kwam vaak later op gang dan bij de andere tumorsoorten, merkte Ott op. De mediane tijd tot respons was 15,6 weken. Op het moment van de analyse vertoonden drie van de vijf met een respons nog steeds geen progressie. De mediane PFS-duur was 3,0 maanden en de eenjaars-PFS was 19,7%. “Pembrolizumab heeft bij anuskanker een veelbelovende, duurzame antitumoractiviteit bij patiënten die allemaal zwaar voorbehandeld waren”, concludeerde Ott. “De resultaten ondersteunen toekomstige evaluatie van pembrolizumab voor gevorderd anuscarcinoom.”
Minder respons bij CRC
CRC is wereldwijd een van de meest voorkomende kankersoorten, met een jaarlijkse sterfte van ongeveer 700.000 mensen. “De behandelopties voor gevorderde ziekte blijven beperkt tot een relatief klein aantal middelen en daarom wordt gezocht naar nieuwe soorten middelen”, vertelde O’Neil. De KEYNOTE-028-studie had als doel de effectiviteit van pembrolizumab te beoordelen bij patiënten met PD-L1-positief, gevorderd CRC. O’Neil merkte op dat bij de selectie van patiënten geen rekening werd gehouden met microsatellietinstabiliteit (MSI)-status.
De onderzoekers includeerden 23 patiënten met gevorderd colon- of rectaal adenocarcinoom, die voorafgaand vrijwel allemaal zwaar voorbehandeld waren met twee of meerdere therapieën. Expressie van PD-L1 was zichtbaar in ≥1% van de tumor- en stromacellen. O’Neil besprak de resultaten van een analyse bij een mediane follow-up van 5,7 maanden.
De CRC-patiënten vertoonden ook weinig bijwerkingen. Vermoeidheid, stomatitis en algehele lichaamszwakte (asthenie) kwamen als enige bijwerkingen voor bij meer dan 8% van de patiënten. Eén patiënt had een graad 4-verhoging van bilirubine in het bloed. Niemand stopte met de behandeling vanwege bijwerkingen. “Een van de 23 patiënten had een partiële respons, bij vier bleef de ziekte stabiel en zestien vertoonden progressie. De ORR was 4,3%, en de mate van ziektecontrole was 21,7%”, meldde O’Neil. De patiënt die als enige respons vertoonde, had een MSI-tumor, merkte hij op. De onderzoekers zagen bij nog twee andere patiënten enige afname van het tumorvolume, maar de meerderheid van de patiënten vertoonde tumorgroei.
De patiënt met een MSI-tumor vertoonde een respons na 7,3 weken, die op het moment van de presentatie al meer dan twaalf maanden duurde. Bij diagnose had de patiënt vergrote lymfklieren bij de truncus coeliacus, die na behandeling kleiner werden. Na enkele maanden stabiel te zijn gebleven werd bij de patiënt een aantal van die klieren recentelijk verwijderd. Het pathologische rapport vermeldde uitgebreide necrose, xanthogranulomateuze ontsteking en vreemdlichaamreuscelreactie, zonder residuele carcinoomcellen.
“In overeenstemming met de ervaring van de KEYNOTE-16-studie werd in deze studie antitumoractiviteit gezien bij een CRC-patiënt met een MSI-tumor, maar vertoonde geen van de patiënten met een microsatellietstabiele tumor een respons, zelfs niet als ze geselecteerd waren op PD-L1-expressie”, aldus O’Neil. De recent gestarte KEYNOTE-164-studie evalueert pembrolizumab bij CRC-patiënten met een MSI-tumor.3
Referenties
1. Ott PA, et al. European Cancer Congress 2015; abstract 500.
2. O’Neil BH, et al. European Cancer Congress 2015; abstract 502.
3. KEYNOTE-164. Te raadplegen via clinicaltrial.gov Identifier NCT02460198.
Dr. A. Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
