Hebben patiënten met gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom en een hoge PD-L1-expressie baat bij het toevoegen van chemotherapie aan de standaardbehandeling met immunotherapie? Deze vraag staat aan de basis van de PAULIEN-studie – vernoemd naar Paulien van Deutekom, de schaatster die in januari 2019 aan longkanker overleed. De eerste resultaten van deze studie zijn tijdens het ESMO Congress 2023 gepresenteerd. Daarnaast is er vanuit de Paulien van Deutekom Foundation recent 130.000 euro beschikbaar gekomen voor translationeel onderzoek binnen de studie. De PAULIEN-studie is een mooi voorbeeld van waartoe goed teamwork kan leiden, aldus de betrokkenen.
Het begon eigenlijk met haar schaatskleren, vertellen Ingeborg Kroon en Ireen Wüst, twee vriendinnen van wijlen Paulien van Deutekom, over de oprichting van de Paulien van Deutekom Foundation. Paulien had deze willen doneren, maar was daar niet aan toegekomen. “We hadden nooit verwacht dat iemand als Paulien, een topsportster die nooit had gerookt, longkanker zou krijgen en na haar overlijden voelden we ons heel machteloos”, zegt Wüst. “Vooral in de eerste fase wilden we actief iets doen, iets proberen te veranderen en te zorgen voor een andere toekomst voor mensen met eenzelfde diagnose”, vult Kroon aan. “Dus ontstond na haar overlijden het idee haar schaatskleding te veilen en het ingezamelde bedrag naar onderzoek voor kanker te laten gaan.”
Een en ander kwam samen toen bleek dat longartsen in het Amsterdam UMC, waar Van Deutekom patiënt was, het idee hadden een studie op te zetten naar het nut van het toevoegen van chemotherapie aan immunotherapie bij patiënten met gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) en een hoge PD-L1-expressie. Binnen de Paulien van Deutekom Foundation is toen besloten het geld aan dit onderzoek te besteden. Met een eerste bijdrage is in 2019 de studie gestart: de PAULIEN-studie.
Toegevoegde waarde van chemotherapie
In de – nog lopende – PAULIEN-studie worden patiënten met gemetastaseerd NSCLC en een hoge PD-L1-expressie (tumor proportion score ≥50%) gerandomiseerd naar een behandeling met pembrolizumab plus platinahoudende chemotherapie of pembrolizumab alleen. De coprimaire uitkomstmaten zijn het objectieve responspercentage (ORR) en het percentage ziektecontrole (DCR) na zes weken. Drs. Marjolein van Laren, longarts in het aan de studie deelnemende Dijklander Ziekenhuis te Hoorn, zegt: “Voor de dagelijkse praktijk is het belangrijk te weten of die chemotherapie van toegevoegde waarde is. We geven deze patiënten nu standaard monotherapie met pembrolizumab, maar patiënten met een hoge ziektelast of met metastasen op een bedreigende plek – dus patiënten bij wie we een snelle respons willen zien – geven we ook nog wel eens chemotherapie. Met de PAULIEN-studie hopen we duidelijk te krijgen of dit zinvol is of niet.”
Kantelend beeld
Drs. Ilias Houda, promovendus in het Amsterdam UMC, presenteerde tijdens het afgelopen ESMO-congres de voorlopige resultaten van de PAULIEN-studie.1 “We verwachtten eigenlijk dat de combinatie van chemotherapie met immunotherapie het beter zou doen dan immunotherapie alleen. En hoewel we zien dat na zes weken dit inderdaad het geval is, kantelt dat beeld na twaalf weken. Dan lijken patiënten meer baat te hebben van alleen immunotherapie.”
Bij de evalueerbare patiënten bij deze tussentijdse analyse was de ORR na zes weken 38% met pembrolizumab versus 44% met de combinatiebehandeling (p=0,68). De DCR na zes weken was 88% in beide groepen (p=1,00). Na twaalf weken was de ORR 69% (met een complete respons bij 6% van de patiënten) in de groep die monotherapie met pembrolizumab ontving versus 60% (geen complete responsen) in de combinatiegroep (p=0,57). De DCR’s na twaalf weken waren respectievelijk 88% versus 80% (p=0,69). Houda plaatst hierbij wel de kanttekening dat het tussentijdse resultaten zijn, gebaseerd op vijftig van de geplande 84 patiënten, en dat de resultaten in beide groepen op dit moment redelijk vergelijkbaar zijn. “Als uiteindelijk blijkt dat de werkzaamheid van de combinatie niet duidelijk beter is dan de werkzaamheid van immunotherapie alleen, is het waardevol te weten dat we de chemotherapie, met de bijbehorende toxiciteit, achterwege kunnen laten.”
Translationeel onderzoek
Houda geeft aan dat de definitieve resultaten vergelijkbaar zouden kunnen zijn aan de uitkomsten van deze tussentijdse analyse. “Daarom is het ook interessant om te zien of we uiteindelijk patiënten kunnen identificeren die wel of juist niet goed op de behandeling reageren.” Met de recente donatie van de Paulien van Deutekom Foundation is er ruimte gekomen voor dit translationele onderzoek. Dr. Febe van Maldegem, onderzoeker in het Amsterdam UMC, zal hiervoor met collega-onderzoekers bloedmonsters en biopten van patiënten uit de PAULIEN-studie gebruiken. “Met het bloed willen we onderzoeken wat de veranderingen zijn tijdens de therapie: welke immuuncellen worden door de behandeling geactiveerd? We hopen hiermee vroegtijdig een voorspelling te kunnen doen of een patiënt zal reageren op een behandeling of niet.”
Aan de hand van de biopten wil ze zich richten op de organisatie van de tumor. “In tumoren zijn veel verschillende soorten cellen aanwezig, maar deze liggen niet overal in dezelfde samenstelling. We kunnen deze complexiteit in kaart brengen door de tumor computationeel op te delen in kleinere stukjes waarvan de samenstelling meer constant is, zogenoemde celclusters. In deze celclusters bevinden zich zowel cellen die het immuunsysteem activeren als cellen die het immuunsysteem remmen. Ik wil weten welke van die celclusters vaker voorkomen bij patiënten die niet reageren op de behandeling en wat er precies binnen de micro-omgeving van die celclusters gebeurt. Hopelijk kunnen we hiermee duidelijk krijgen welke mechanismen de tumor gebruikt om de immuunrespons te onderdrukken, en hoe we de behandeling uiteindelijk effectiever kunnen maken.”
De techniek die Van Maldegem gebruikt voor het onderzoek naar de celclusters is niet een-twee-drie voor diagnostiek te gebruiken, vertelt zij verder. “Maar door te bepalen wat de essentiële cellen van die celclusters zijn, kunnen we mogelijk wel een diagnostische test ontwikkelen.”
Steuntje in de rug
Voor de artsen en onderzoekers van de PAULIEN-studie is het heel bijzonder te zien dat een stichting zo direct betrokken is bij het onderzoek. “Dit is echt uniek”, zegt Van Laren. “Als ik aan patiënten uitleg wat de PAULIEN-studie is en waarom deze zo heet, geeft dit hen ook het gevoel dat ze niet de enigen zijn. Zeker patiënten die nooit gerookt hebben, kunnen zich heel goed identificeren met het verhaal achter de Paulien van Deutekom Foundation.”
Andersom is het voor de stichting ook bijzonder om direct te kunnen zien waar het gedoneerde geld voor ingezet wordt. “Het is erg mooi te merken dat de studie, zoals we al hoopten, een steuntje in de rug kan zijn voor patiënten. En ook bijzonder dat de PAULIEN-studie verdere verdieping krijgt met het translationele onderzoek”, aldus Kroon en Wüst. Dit translationele onderzoek zal volgens Van Laren, Houda en Van Maldegem ongetwijfeld weer nieuwe onderzoeksvragen oproepen. Van Maldegem: “Het zou geweldig zijn als we op basis van dit onderzoek een nieuwe klinische studie kunnen ontwerpen en zo de cirkel rond kunnen maken.”
Referentie
1. Houda I, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2):1445P.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2024 vol 15 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
