Al een kwart eeuw beoordeelt de NVMO-commissie BOM de klinische waarde van nieuwe, geregistreerde medicijnen voor oncologische behandelingen. De criteria die zij daarbij hanteert, de zogeheten PASKWIL-criteria, zijn in die kwart eeuw regelmatig aangepast en uitgebreid. De recentste aanpassing kwam tot stand na het testen van verschillende scenario’s, blijkt uit een recente publicatie in het European Journal of Cancer. Dr. Machteld Wymenga (internist-oncoloog en NVMO-voorzitter, Medisch Spectrum Twente), prof. dr. An Reyners (internist-oncoloog en voorzitter van de Commissie BOM, UMC Groningen) en dr. Brenda Leeneman (HTA-expert, Erasmus School of Health Policy & Management, Rotterdam) lichten toe hoe zij te werk zijn gegaan en waarom.
De Commissie BOM – voluit commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen – werd in 1999 ingesteld door het bestuur van de twee jaar daarvoor opgerichte NVMO met als opdracht ‘de klinische waarde van nieuwe geregistreerde geneesmiddelen, behandelmethoden en behandelindicaties op het gebied van de medische oncologie te beoordelen, met het doel te komen tot een betere landelijke afstemming binnen de beroepsgroep aangaande het toepassen van nieuwe en vaak kostbare geneesmiddelen in de oncologische praktijk’.
De concrete aanleiding voor de oprichting van de Commissie BOM vormde het feit dat de toegang voor patiënten tot enkele nieuwe, dure oncologische medicijnen (paclitaxel, docetaxel) in Nederland niet overal hetzelfde was. Onder de toenmalige regels konden ziekenhuizen zelf bepalen of deze medicijnen wel of niet ingekocht en toegediend werden. De NVMO wilde met een objectief en helder oordeel over de klinische waarde van de oncologische medicijnen haar leden handvatten en een steuntje in de rug geven in de onderhandelingen met de ziekenhuisdirecties, om zo postcodegeneeskunde te voorkomen.
Zinvolle aanvulling
Om de klinische waarde van de geneesmiddelen objectief te kunnen beoordelen, ontwikkelde de Groningse internist-oncoloog en eerste voorzitter van de Commissie BOM, dr. Pax Willemse, samen met zijn Utrechtse collega dr. Bernhard Zonnenberg de zogeheten PASKWIL-criteria. Deze naam verwijst (behalve naar de bedenker ervan) naar een aantal parameters die van belang werden geacht voor het beoordelen van de klinische waarde van de geneesmiddelen: Palliatief, Adjuvant, Specifieke bijwerkingen, KWaliteit van leven, Impact van de behandeling en Level of evidence.
Door de geneesmiddelen aan de hand van de data uit de gepubliceerde registratiestudie langs deze meetlat te leggen, komt de Commissie BOM tot een positief of negatief advies ten aanzien van het betreffende geneesmiddel. Waarbij in de praktijk de omvang van de mediane winst in progressievrije en/of algehele overleving van het nieuwe medicijnen ten opzichte van de controle doorgaans de meest doorslaggevende parameter in de beoordeling blijkt.
“Is het ‘cieBOM-advies’ positief, dan wordt het geneesmiddel beschouwd als een zinvolle aanvulling aan het behandelarsenaal. Scoort het middel een negatief advies, dan wordt de beroepsgroep afgeraden dit middel in te zetten”, vat Machteld Wymenga de praktische consequentie van het cieBOM-advies samen.
Streven naar passende zorg
In de kwart eeuw dat de Commissie BOM inmiddels bestaat, zijn de PASKWIL-criteria diverse malen aangepast en uitgebreid. Die aanpassingen en uitbreidingen waren deels een reactie op veranderingen in het beleid van de EMA ten aanzien van registratie van nieuwe (oncologische) geneesmiddelen. Waar de EMA 25 jaar geleden bijvoorbeeld nog uitsluitend medicijnen beoordeelde op basis van de uitkomsten van gerandomiseerde fase 3-studies, komen tegenwoordig ook medicijnen voor een beoordeling in aanmerking op basis van resultaten uit een fase 2-studie, een niet-gerandomiseerde studie of een subgroepanalyse binnen een studie.
Op basis van haar oorspronkelijke mandaat kon en mocht de Commissie BOM over dergelijke geneesmiddelen geen uitspraak doen. Om niet met lege handen te staan en ook over de klinische waarde van dergelijke medicijnen een advies te kunnen geven, bewoog de Commissie BOM mee en paste de criteria aan en stelde nieuwe criteria op. Zo werden ook voor het beoordelen van non-inferioriteit PASKWIL-criteria ontwikkeld. Anderzijds zijn sommige onderdelen van de PASKWIL-criteria in de loop der tijd aangescherpt (winst in algehele overleving van meer dan zes weken naar meer dan twaalf of zestien weken) om de adviezen optimaal te laten aansluiten bij de ‘beleving’ van de klinische waarde van de medicijnen door de oncologen in de dagelijkse praktijk.
Wymenga: “De continue evolutie van de PASKWIL-criteria sluit aan bij het streven naar passende zorg. We willen de PASKWIL-criteria zodanig vormgeven dat er zo min mogelijk medicijnen die we in de praktijk waardevol vinden een negatief advies krijgen en, anderzijds, zo min mogelijk medicijnen waarvan we vinden dat ze geen of amper meerwaarde hebben een positieve beoordeling krijgen.”
Verschillende scenario’s getest
De recentste aanpassing/uitbreiding van de PASKWIL-criteria stamt uit 2023. Die aanpassing is tot stand gekomen op basis van een uitgebreide studie die de Commissie BOM uitvoerde in samenwerking met de Erasmus School of Health Policy & Management (ESHPM) in Rotterdam. Onlangs beschreven zij in het European Journal of Cancer het deel van de studie dat betrekking heeft op de criteria voor het beoordelen van medicijnen in de palliatieve setting.1
“De directe aanleiding voor de studie met de ESHPM was het feit dat we PASKWIL-criteria wilden opstellen om een advies te kunnen geven over medicijnen die door de EMA zijn goedgekeurd op basis van resultaten van niet-gerandomiseerde studies”, blikt An Reyners terug. “Tegelijk realiseerden we ons dat we in de dagelijkse praktijk niet altijd helemaal gelukkig waren met onze adviezen op basis van de op dat moment bestaande PASKWIL-criteria bij het beoordelen van medicijnen voor een palliatieve behandeling. We hadden soms het gevoel dat medicijnen op basis van de PASKWIL-criteria weliswaar een positief advies kregen, maar dat ze in onze praktijkbeleving weinig meerwaarde opleverden. We hebben toen onderzoekers van de ESHPM benaderd met het verzoek samen met ons verschillende scenario’s voor nieuwe PASKWIL-criteria op te stellen en door te rekenen. Daarbij wilden we nagaan welk effect het veranderen van afkapwaarden en/of het aanpassen van voorwaarden zou hebben op het cieBOM-advies dat medicijnen zouden krijgen. De kennis die dat zou opleveren, zouden we kunnen gebruiken om de PASKWIL-criteria zodanig te finetunen dat de adviezen nog beter zouden aansluiten bij de klinische waarde zoals we die in de dagelijkse praktijk ervaren. De wetenschappelijke publicatie hierover maakt inzichtelijk hoe zorgvuldig de Commissie BOM omgaat met aanpassingen van de PASKWIL-criteria.”
43 adviezen
“Onze opdracht was dus niet een oordeel te geven over de bestaande PASKWIL-criteria of over de cieBOM-adviezen, maar om inzicht te geven in de impact van veranderingen in de parameters en afkapwaarden van de PASKWIL-criteria op de uitkomsten van de cieBOM-adviezen”, verduidelijkt Brenda Leeneman, eerste auteur van de publicatie. “Dus wat gebeurt er met het advies als je bijvoorbeeld kiest voor een andere afkapwaarde van de hazard ratio, of voor een andere afkapwaarde voor de winst in overleving? Voor welk type geneesmiddelen verandert het cieBOM-advies dan? Hoe verandert het advies en bij welke soorten kanker? Daarbij was er uiteraard voortdurend contact met en afstemming tussen ons en de Commissie BOM over de relevantie voor de klinische praktijk van de diverse scenario’s die we opstelden.”
Als basismateriaal gebruikten de onderzoekers alle cieBOM-adviezen in de palliatieve setting die in de periode 2015 tot 2017 tot stand zijn gekomen, in totaal 43 adviezen. Leeneman: “In die periode zijn veel verschillende soorten medicijnen beoordeeld, waaronder immunotherapieën en doelgerichte therapieën, voor veel verschillende vormen van kanker. De keuze voor dit tijdvak maakt het bovendien mogelijk de langetermijnresultaten in de beoordeling te betrekken. Overigens heeft de Commissie BOM zelf nog veel meer registratiestudies doorgerekend en op basis daarvan vorig jaar de NVMO-leden een aangepaste set van PASKWIL-criteria voorgelegd voor goedkeuring.”
Van of naar en
In het artikel in het European Journal of Cancer beschrijven de onderzoekers verschillende scenario’s voor (aanpassing van) de PASKWIL-criteria. Voor elk scenario is nagegaan in hoeverre dit van invloed is op het oorspronkelijke cieBOM-advies van de 43 beoordelingen. Een gemeenschappelijk kenmerk van alle onderzochte scenario’s is dat het voor een positief advies zowel een bepaalde overlevingswinst als een hazard ratio beneden een bepaalde afkapwaarde nodig is.
Leeneman: “Met de ‘oude’ PASKWIL-criteria kreeg een medicijn een positief advies als de uitkomsten van de registratiestudie voldeden aan een van de genoemde parameters. In alle scenario’s hebben we dit ‘of’ vervangen door ‘en’.” De scenario’s verschilden van elkaar in de afkapwaarde voor de hazard ratio (<0,70 of <0,60) en in de vereiste minimale winst in progressievrije en/of totale overleving (12 weken of 16 weken). Waar het originele cieBOM-advies (op basis van >12 weken overlevingswinst of HR <0,7) in 80% van de gevallen positief uitviel, was dat in scenario 1 (>12 weken overlevingswinst en HR <0,7) bij 54% het geval en in scenario 2 (>12 weken overlevingswinst en HR <0,6) bij 51%. In scenario 3 (>12 weken overlevingswinst en HR <0,7 bij een mediane OS ≤1 jaar in de controlearm, >16 weken overlevingswinst en HR <0,7 bij een mediane OS >1 jaar in de controlearm) kreeg 46% van de medicijnen een positief advies. Dat laatste scenario komt het meest overeen met de PASKWIL-criteria 2023.
“Dat in alle scenario’s minder beoordelingen positief zouden uitvallen dan bij de originele beoordelingen was niet onverwacht”, stelt Leeneman. “Met ‘en’ ligt de lat immers hoger dan met ‘of’.”
“De meerderheid van de ‘afvallers’ bij deze scenario’s waren inderdaad de medicijnen waarover in de praktijk toch al twijfels bestonden”, stelt Reyners. “Door deze aanpassing van de criteria sluiten de adviezen dus beter aan bij de praktijkervaring. Overigens wil ik benadrukken dat de oude adviezen niet veranderen. De nieuwe PASKWIL-criteria gelden alleen bij nieuwe beoordelingen.”
Tail of the curve
Wel onverwacht, en ook klinisch gezien ongewenst, is het feit dat onder de ‘afvallers’ ook enkele medicijnen zijn – met name vormen van immunotherapie – die in de praktijk juist wel als waardevol worden beschouwd. Bij de beoordeling met de ESMO-MCBS halen die een 4 of 5. Dit bracht de onderzoekers ertoe een vierde scenario te ontwikkelen.
Leeneman: “Het waardevolle van de immunotherapie zit hem vooral in de langdurige overleving bij een deel van de patiënten, de zogeheten tail of the curve. De belangrijkste onderdelen van de PASKWIL-criteria, mediane overleving en hazard ratio, weerspiegelen dit voordeel mogelijk onvoldoende. Om recht te doen aan de klinische meerwaarde van de tail of the curve hebben we scenario 3 uitgebreid met een extra parameter: het percentage overlevers na twee of drie jaar. Is dat minstens 10% hoger dan in de controlearm, waarbij er op dat moment ook nog meer dan 20% van de patiënten in de interventiegroep at risk is, dan komt er ook een positief advies.”
Toepassen van dit scenario op de dataset leidde tot 59% positieve adviezen, waarbij vooral de immunotherapie profiteerde. Dit extra criterium over de langetermijnoverleving is recentelijk toegevoegd aan de PASKWIL-criteria 2023.
Reyners: “De resultaten van de langetermijnoverleving zijn ten tijde van de eerste beoordeling door de Commissie BOM vaak nog niet bekend. Dit nieuwe criterium betekent daardoor ook extra werk voor de Commissie BOM. We moeten in de gaten houden waar en wanneer ze worden gepresenteerd of gepubliceerd. Desgewenst kunnen we vervolgens op basis daarvan een medicijn opnieuw beoordelen.”
Wymenga: “De toekomst moet uitwijzen of de cieBOM-adviezen op basis van deze PASKWIL-criteria optimaal aansluiten bij de ervaringen in de dagelijkse praktijk.”
Referentie
1. Leeneman B, et al. Eur J Cancer 2024:202:114002.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2024 vol 15 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
