Onlangs ontving oncologisch chirurg dr. Rutger-Jan Swijnenburg (Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden) van KWF Kankerbestrijding een persoonsgebonden subsidie voor de PANSCAN-studie. Het gaat hierin om de eerste klinische toepassing van pancreascarcinoomspecifieke moleculaire beeldvorming met een tracer gericht tegen integrine αvβ6. “Het is cruciaal dat we dit kankertype zo vroeg mogelijk kunnen diagnosticeren en dat we de patiënten kunnen selecteren voor wie chirurgie zinvol is. Bovendien wordt neoadjuvante therapie voor dit tumortype zeer belangrijk en is er dringend behoefte aan betere detectietechnieken om tumorresponsen te monitoren.”
Naar verwachting zal pancreascarcinoom rond 2030 wat betreft kankergerelateerde doodsoorzaak op de tweede plaats staan. “Slechts één op zeventien patiënten is na vijf jaar nog in leven,” weet Rutger-Jan Swijnenburg. “Bij primaire diagnose presenteert 85% van de patiënten zich met gevorderde, irresectabele ziekte en ondanks de zorgvuldige inzet van echografie, CT of MRI blijkt chirurgie bij de overige 15% slechts in de helft van de gevallen soelaas te bieden. De tumor kan bij nader inzien goedaardig blijken of men constateert tijdens de operatie niet eerder opgemerkte uitzaaiingen of lokale verspreiding. Binnen zes maanden na resectie komt bij 20% de kanker terug – de levensverwachting is dan lager dan na palliatieve chemotherapie. De inzet van pre-operatieve (neoadjuvante) chemotherapie lijkt een interessante optie, maar onderzoek hiernaar staat of valt met een betrouwbare bepaling van tumorresponsen. Zo zijn de huidige imagingtechnieken nauwelijks in staat te differentiëren tussen pancreascarcinoom en pancreatitis of tussen levende en dode tumorcellen.”
Een mogelijke oplossing is verbetering van de bestaande imagingtechnieken door deze aan te vullen met een systemisch toe te dienen en met PET detecteerbare, tumorcelspecifieke, radioactieve marker. Deze biomarker is inmiddels ontwikkeld in Amerika en bij gezonde vrijwilligers getest op veiligheid en biodistributie. In het kader van Swijnenburgs PANSCAN-project zal nu ook een pilotstudie worden gestart bij vijf patiënten met uitgezaaide pancreaskanker en vervolgens zal er in het LUMC een fase 1/2–studie worden opgezet bij patiënten met resectabel pancreaskanker.
Stanfordconnectie
Na zijn studie Geneeskunde in Leiden wilde Swijnenburg chirurg worden. “Transplantatiechirurg prof. dr. Onno Terpstra werkte op het gebied van immunologische aspecten van transplantatie samen met thoraxchirurg dr. Robert Robbins aan de Stanford Universiteit in Californië, Verenigde Staten, en voorafgaande aan mijn coschappen heb ik een jaar op zijn laboratorium gewerkt, bij radioloog-cardioloog dr. Joseph Wu, met moleculaire beeldvorming als interessegebied. Na mijn afstuderen heb ik daar vanaf 2006 nog eens twee jaar aan toegevoegd in het kader van mijn promotieonderzoek.” Terug in Leiden startte Swijnenburg met de opleiding tot chirurg en in 2009 promoveerde hij bij vaatchirurg prof. dr. Jaap Hamming, die de Stanfordconnectie had voortgezet. “Ik raakte steeds meer geïnteresseerd in de oncologie. Hier op de afdeling Heelkunde werd door dr. Alexander Vahrmeijer en prof. dr. Cock van de Velde moleculaire beeldvorming toegepast in de chirurgische oncologie. Dat sloot naadloos aan bij mijn Stanfordexpertise en daarom besloot ik de opleiding te onderbreken om als postdoc te werken in de Image-Guided Surgery-groep van Vahrmeijer. Een deel van dat werk vormt de basis voor het KWF-project. Joe Wu was gepromoveerd bij radioloog dr. Sanjiv Sam Gambhir, initiator van het Molecular Imaging Program at Stanford (MIPS). Daar worden tumorspecifieke imaging probes ontwikkeld, die dan preklinisch worden getest. In ons geval gaat het om een cystine-knot-peptide met hoge affiniteit voor het integrine αvβ6, dat in vrijwel alle pancreastumoren tot expressie komt. Dit uitermate stabiele, ringvormige peptide is kleiner dan een antilichaam en penetreert daardoor relatief gemakkelijk in weefsels. Het wordt gekoppeld aan de radiotracer fluor-18, dat voor klinische toepassing onder GMP-condities straks ook zal worden geproduceerd in het onlangs opgerichte PET-centrum onder leiding van prof. dr. Lioe-Fee de Geus-Oei. De biomarker accumuleert niet in de lever en wordt renaal uitgescheiden. Verder verwachten we dat de gevoeligheid van αvβ6-PET/CT veel hoger zal liggen dan van de klassieke FDG-PET.”
Het vooronderzoek is uitgevoerd door promovendus Willemieke Tummers, die hiervoor bijna anderhalf jaar in Stanford heeft gezeten. Dankzij de KWF-subsidie kan haar plaats vanaf april worden ingenomen door een inmiddels aangestelde nieuwe promovendus. Swijnenburg: “Om de continuïteit van de samenwerking met Stanford echt te waarborgen is het namelijk essentieel iemand ter plaatse te hebben.”
Patiëntselectie en monitoring
Pancreastumoren zijn vrijwel altijd al in een pril stadium uitgezaaid en 20% van de patiënten heeft na een operatie binnen zes maanden een recidief. “Patiënten met positieve lymfeklierklieren doen het veel slechter, dus het zou mooi zijn als we die met deze techniek van te voren zouden kunnen identificeren.”
Pancreasresecties zijn ingrijpend, dus het loont om patiënten beter te selecteren. “Het percentage chirurgiegerelateerde complicaties is de afgelopen jaren weliswaar sterk gedaald, maar desondanks blijft het een risicovolle ingreep.”
De toekomst ligt volgens Swijnenburg bij neoadjuvante chemotherapie, onderwerp van landelijke studies door de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG): de PREOPANC-studies. “Dat gaat vrijwel zeker de standaard worden. Vroeger werd altijd gemcitabine gegeven, maar dat geeft slechts een zeer beperkte verlenging van de mediane overleving. De combinatie van folinezuur, fluoro-uracil, irinotecan en oxaliplatine (FOLFIRINOX) is echter duidelijk effectiever gebleken, al geeft het wel veel meer bijwerkingen. Een belangrijk thema is dat na behandeling met FOLFIRINOX de pancreastumor er na vier maanden op de CT-scan nog precies hetzelfde uit kan zien, terwijl dan eigenlijk nauwelijks nog vitale tumorcellen aanwezig zijn. Daarom willen we deze PET-scan inzetten om het effect van de therapie beter te kunnen volgen en na te gaan of de αvβ6-expressie daadwerkelijk is afgenomen als patiënten goed lijken te reageren op FOLFIRINOX. In de fase 1/2-studie zal bij 29 patiënten die worden geopereerd op verdenking van pancreaskanker en 26 patiënten met bewezen pancreaskanker en die neoadjuvante chemotherapie krijgen binnen de PREOPANC-2-studie, de klassieke FDG-PET/CT worden vergeleken met de αvβ6-PET/CT. Ook willen we in deze studie een relatie leggen tussen de klinische beeldvorming en pathologische eigenschappen van de tumoren door grote weefselcoupes te scannen en digitaal te fuseren met de diverse scans die zijn verkregen met αvβ6-PET/CT, conventionele CT en FDG-PET. Zodoende kunnen we bepalen wat de kleinst mogelijke tumor is die kan worden afgebeeld.”
Verder zou men deze techniek ook kunnen gebruiken om vroege recidieven aan te tonen, maar het is volgens Swijnenburg de vraag of dat relevant is. “Vooralsnog kunnen we patiënten met een recidief niet veel meer bieden. Wel is het nuttig te weten welke patiënten snelle recidieven krijgen, want het heeft dan immers weinig zin om te opereren. Ik verwacht overigens wel dat systemische behandeling in de toekomst nog sterk zal verbeteren. Een volgende stap zou bijvoorbeeld kunnen zijn dat αvβ6-specifieke knot-eiwitten worden gekoppeld aan een harde straler.”
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
