Borstkankerpatiënten met een mutatie in de genen BRCA1 of -2 worden gewoonlijk als een unieke groep met een mogelijk slechtere overleving beschouwd. Dat is terecht, stelt de epidemioloog dr. Alexandra van den Broek in haar proefschrift, waarop zij op 8 mei jl. aan de Vrije Universiteit te Amsterdam promoveerde. Uit haar onderzoek in het kader van de BOSOM-studie blijkt echter dat die conclusie minder voor de hand ligt dan op het eerste gezicht lijkt. Eerdere studies zaaiden twijfel, maar vertoonden vaak zwaktes die nu werden geëlimineerd.
Wanneer de vraag, ‘of patiënten met borstkanker en één van de BRCA-mutaties wel een aparte groep borstkankerpatiënten vormen’, onderwerp is van een proefschrift, is de eerste vraag die opdoemt: “Waarom zou dat niet zo zijn?”
Alexandra van den Broek geeft toe dat al langer bekend is dat deze vrouwen mogelijk een slechtere overleving hebben, omdat de tumoren vaker van een hogere graad en tripelnegatief zijn. Er zijn daarom ook al veel studies gedaan naar de overleving van vrouwen met deze mutaties. “Daar kwam nooit heel duidelijk uit hoe dit zat. Sommige studies hadden tegenstrijdige uitkomsten.” Zodoende bleef het onzeker of vrouwen met een BRCA1– of -2-mutatie een slechtere prognose hadden dan andere borstkankerpatiënten.
Een veelvoorkomend probleem in eerdere studies was de selectie van patiënten. Daar trad vaak een zekere bias in op, bijvoorbeeld doordat vrouwen bij wie de mutatie was vastgesteld in het klinisch genetisch centrum (KGC) werden vergeleken met vrouwen met borstkanker vanuit de algemene ziekenhuispopulatie. De overleving laat zich dan moeilijker vergelijken, omdat de vrouwen met een mutatie mogelijk intensiever werden behandeld dan de vrouwen in de controlegroep. Bovendien is het mogelijk dat binnen de groep vrouwen met een van de mutaties alleen degenen met een betere overleving werden geselecteerd, omdat er tijd zit tussen de diagnose en het onderzoek in een KGC.
Kleine verschillen
Om een nauwkeuriger beeld te krijgen en bias te vermijden werd in 2001 de BOSOM-studie opgezet door het Antoni van Leeuwenhoek. BOSOM staat voor Breast cancer Outcome Study Of Mutation carriers. Van den Broek: “We hebben normaal weefsel onderzocht van alle borstkankerpatiënten bij wie de diagnose was gesteld tussen 1970 en 2003 en die op dat moment jonger dan 50 jaar waren, zonder dat we bij voorbaat wisten of ze een mutatie hadden. Dat was heel veel werk, want het ging om meer dan 6.400 patiënten uit ruim tien Nederlandse ziekenhuizen en de individuele bepalingen kostten de eerste jaren behoorlijk veel tijd.”
Van deze vrouwen bleek 3,3% draagster van een BRCA1-mutatie; bij 1,2% werd een gemuteerd BRCA2-gen gevonden. Al het materiaal kwam uit ziekenhuisarchieven. “Een van de sterke punten van ons onderzoek is dat we monsters hebben gebruikt vanaf 1970. Omdat de BRCA-mutaties pas rond 1995 zijn ontdekt, werd er in die eerste jaren niet naar gezocht en had het dragerschap, anders dan tegenwoordig, geen invloed op de behandeling. Zo haalden we er een deel van die mogelijke bias al uit.”
Na een follow-upperiode van gemiddeld veertien jaar bleek dat vrouwen met een BRCA1-mutatie een iets groter risico hebben om te overlijden. Het verschil met de controlegroep was alleen significant in de eerste vijf jaar na de diagnose. “De kortere overleving bij deze vrouwen heeft deels te maken met het feit dat zij een verhoogd risico op ovariumkanker hebben. Ook de ongunstigere kenmerken van de optredende borsttumoren spelen een rol”, zegt Van den Broek. “Vooral bij ovariumkanker zijn de overlevingskansen slechter, omdat die doorgaans in een later stadium wordt ontdekt. In de huidige richtlijn wordt dan ook geadviseerd dat bij mutatiedraagsters de ovaria worden verwijderd als de kinderwens vervuld is. Het aantal vrouwen met een BRCA2-mutatie was te klein om tot significante verschillen te kunnen komen. In een andere analyse die we hebben gedaan binnen de studie zagen we dat vrouwen die bekend waren bij het KGC toch wel een betere overleving hebben, omdat ze waarschijnlijk intensiever worden behandeld en gevolgd.”
In het proefschrift wordt een hoofdstuk gewijd aan de kans dat mutatiedraagsters een tweede primaire tumor in de andere borst krijgen. Uit de verzamelde data blijkt dat een jonge leeftijd – jonger dan 40 jaar – bij de diagnose van de eerste borsttumor een belangrijke risicofactor is. Deze wordt nog versterkt wanneer er sprake is van een familiegeschiedenis van borstkanker. “Deze vrouwen komen daarom zeker in aanmerking voor intensievere screening en mogelijk preventieve ingrepen”, aldus Van den Broek. Een vergelijkbare conclusie trekt zij met betrekking tot het risico op eierstokkanker.
Toekomst
Haar bevindingen laten volgens Van den Broek zien dat de huidige richtlijnen voor de groep van patiënten met een BRCA-mutatie als geheel passend zijn. “Dat is een belangrijke boodschap. Aangetoond is dat zodra bekend is dat de mutatie er is, deze patiënten intensiever worden behandeld en gevolgd. Natuurlijk zouden we wel nog naar meer gepersonaliseerde adviezen toe willen. Een belangrijke andere vaststelling is vooral dat de leeftijd bij diagnose een bepalende factor is voor het ontstaan van tweede tumoren in de andere borst. Naarmate vrouwen jonger zijn, is de kans hierop groter. Dat beïnvloedt het beleid uiteraard wel.”
Voor de toekomst ziet zij nog enkele aspecten die nadere studie vragen. “Zo willen we factoren die het risico op ovariumkanker na borstkanker beïnvloeden in een groter cohort verder onderzoeken. Verder willen we aan de slag om een predictietool voor de contralaterale borstkanker te vinden. Ook zou het mooi zijn als we onze monsters nog op mutaties in andere genen konden onderzoeken, om na te gaan of er relevante interacties zijn of gelijktijdige mutaties die tot een net iets ander fenotype leiden. Wat dat betreft hebben wij een bijzonder cohort, omdat de deelnemende vrouwen alleen geselecteerd zijn op de leeftijd bij diagnose. Dan kunnen we ook kijken hoe het zit bij vrouwen zonder BRCA-mutatie. Je hebt het dan wel over andere mutaties die betrekkelijk zeldzaam zijn, of niet per se tot een sterk verhoogd risico leiden. Het is echter denkbaar dat combinaties van laagrisicomutaties het risico verhogen. Het is natuurlijk wel zo dat naarmate je meer verbanden wilt onderzoeken het aantal patiënten steeds groter zal moeten zijn.”
Het proefschrift, getiteld ‘The impact of BRCA1 and BRCA2 germline mutations on breast cancer outcome in young women’, is te raadplegen via http://dare.ubvu.vu.nl/handle/1871/55225
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
