Tijdens het zesde congres Therapie op Maat werd aandacht besteed aan het thema van de orgaansparende behandeling bij het oesofaguscarcinoom. Dr. Maarten Hulshof, radiotherapeut, Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, besprak de mogelijkheden van definitieve chemoradiotherapie en prof. dr. Jan van Lanschot, chirurg-oncoloog, Erasmus MC te Rotterdam, ging in op het identificeren van patiënten met een pathologisch complete respons na neoadjuvante chemoradiotherapie.
“Bij veel tumorsoorten is chemoradiotherapie (CRT) inmiddels standaard en heeft het voor lokaalgevorderde tumoren een groot deel van de chirurgie overgenomen”, stelde Hulshof in zijn presentatie. Vervolgens ging hij in op de vraag of definitieve CRT (dCRT) ook mogelijk is voor het lokaalgevorderde oesofaguscarcinoom. Hij besprak twee studies waarin gekeken is naar dCRT versus preoperatieve CRT gevolgd door chirurgie, beide bij het plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus.1,2 Ondanks de hogere mortaliteit als gevolg van de behandeling in de chirurgiearm, concludeerde Hulshof dat er voor het plaveiselcelcarcinoom nog steeds een beperkt voordeel bestaat voor preoperatieve CRT gevolgd door chirurgie, vanwege de betere locoregionale controle. Alleen voor een geselecteerde groep met plaveiselceltumoren en een vroege respons op CRT is doorgaan met deze orgaansparende behandeling een goed alternatief voor chirurgie.
Verbeterde chemotherapie
Aan de hand van ongepubliceerde gegevens van het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) toonde Hulshof dat de afgelopen tien jaar het percentage geopereerde patiënten met een plaveiselcelcarcinoom is afgenomen, ten faveure van het percentage patiënten dat dCRT ontving. “Wanneer vervolgens naar de overleving gekeken wordt, doet de chirurgiegroep het beter dan de dCRT-groep, wat voor een deel door een positieve selectie wordt verklaard”, aldus Hulshof. “De vraag is nu of sinds de publicatie van de bovengenoemde vergelijkende studies in 2005 en 2007, de chirurgie dan wel de dCRT verbeterd is, wat tot een verschuiving tussen beide behandelingen zou kunnen leiden.”
Hulshof was kort over de eerste vraag: “Door de concentratie van zorg in Nederland is de chirurgie bij het oesofaguscarcinoom inderdaad verbeterd, en daarnaast profiteert het daarbij van verbeterde radiochemotherapie in de preoperatieve setting.” Een chemotherapieschema met carboplatine en paclitaxel lijkt minder toxisch dan het standaardschema met cisplatinum en 5-fluorouracil (5-FU).3 In de FFCD 9901-studie werd zelfs een ziekenhuismortaliteit van 11% gevonden met het cisplatinum en 5-FU, terwijl dat zonder deze preoperatieve CRT slechts 3% was.4 Daarnaast was het percentage patiënten in de preoperatieve CRT-arm dat daadwerkelijk chirurgie kreeg lager. “In de Nederlandse CROSS-studie met carboplatine en paclitaxel en ongeveer dezelfde bestraling zitten we op een ziekenhuismortaliteit van 4% in beide armen.5 Dit schema zou wat mij betreft standaard moeten zijn.”
Het antwoord op de vraag of de dCRT verbeterd is de afgelopen tien jaar, moest volgens Hulshof eigenlijk nee zijn. “Het probleem zijn de locoregionale recidieven en meer specifiek de recidieven ter plaatse van de primaire tumor. Wij falen lokaal en moeten daar een oplossing voor vinden.” Dosisescalatie lijkt dan logisch, maar in de enige gerandomiseerde fase 3-dosisescalatiestudie van Minsky en collega’s werd geen verschil in overleving en locoregionale controle gevonden tussen de groepen die behandeld werden met 50,4 of 64,8 Gy.6 Hulshof: “Ik geloof echter nog steeds in dosisescalatie voor dCRT en een andere studie hiernaar, de ARTDECO, loopt nog.”
Ethisch dilemma
Waar Hulshof zich richtte op oesofagussparend behandelen middels dCRT, wijdde Van Lanschot zijn presentatie aan die patiënten die een pathologisch complete respons (pCR) vertonen op neoadjuvante chemoradiotherapie (nCRT) en de vraag of zij vervolgens nog geopereerd moeten worden. Een meta-analyse van Sjoquist en collega’s liet een significant overlevingsvoordeel zien voor nCRT gevolgd door chirurgie versus chirurgie alleen.7 “En hierin waren de gegevens van de Nederlandse CROSS-studie alleen nog in abstractvorm meegenomen”, vulde Van Lanschot aan. In de CROSS-studie is nCRT gevolgd door chirurgie vergeleken met chirurgie alleen.5 Uit de resultaten kwam onder andere naar voren dat de vijfjaarsoverleving verbeterde van 34% bij chirurgie alleen naar 47% bij nCRT. Bij 29% van de patiënten was sprake van een pCR. “En dat betrof niet alleen de primaire tumor, maar ook alle verwijderde lymfklieren vertoonden een pCR”, liet Van Lanschot weten. “Patiënten vroegen ons wel eens waarom ze eigenlijk geopereerd waren”, en vervolgde: “We zien ons geplaatst voor een ethisch dilemma. Aan de ene kant verplicht het grote aantal patiënten met een pCR ons hen te identificeren om een potentieel onnodige operatie te vermijden. Aan de andere kant bestaat het risico dat we een verborgen tumorresidu niet detecteren en de kans missen een patiënt te cureren. Dit laatste staat de implementatie van een watchful-waitingstrategie eigenlijk in de weg.”
Surgery as needed
Om uit te zoeken of het mogelijk is een lokaal residu of tumorrecidief nauwkeurig en tijdig te detecteren, en een eerste stap te zetten naar surgery as needed, is een drietal voorstudies gedaan. De eerste studie keek naar de klinische betekenis van een pCR. In een patiëntencohort dat tussen 1993 en 2009 behandeld was met nCRT gevolgd door chirurgie, ontwikkelde 13% van de patiënten met een pCR alsnog een locoregionaal recidief.8 “Helaas is een pCR blijkbaar niet synoniem voor genezing of een complete locoregionale controle, zelfs niet na een uitgebreide oncologische resectie, laat staan na een afwachtend beleid”, aldus Van Lanschot.
De tweede voorstudie keek naar een correlatie tussen de tijd tot chirurgie (de tijd tussen het einde van de CRT en de feitelijke resectie) en de mate van respons in het resectiepreparaat.9 “De mogelijkheid voor deze studie werd eigenlijk gecreëerd door de wachtlijstproblematiek die speelde ten tijde van de CROSS-studie”, gaf Van Lanschot aan. In de CROSS-studie werden patiënten na gemiddeld 48 dagen geopereerd en heeft een deel zelfs twaalf weken moeten wachten. Standaard worden patiënten vier tot zes weken na nCRT geopereerd. Uiteindelijk werd met langer wachten vaker een pCR gevonden. Het langere wachten leidde echter niet tot een langere ziektevrije of algehele overleving. Van Lanschot: “Onze interpretatie is dan ook dat een verlengde tijd tot chirurgie ons beter in staat stelt histologisch te differentiëren tussen vitale tumor en celdebris.”
In de laatste voorstudie is de exacte locatie van het tumorresidu onderzocht. “Wanneer dit aan de buitenkant van de oesofagus zit, zal het lastig zijn de tumor endoscopisch te detecteren, in tegenstelling tot wanneer het residu aan de binnenkant zit”, legde Van Lanschot uit. Hiertoe zijn 102 patiënten onderzocht die behandeld waren met nCRT gevolgd door chirurgie.10 Van de 71 patiënten met een tumorresidu in het resectiepreparaat bleek bij 89% het residu zich in de mucosa en/of submucosa te bevinden. Van Lanschot: “Het tumorresidu is dus in de meeste gevallen relatief goed toegankelijk voor biopsie en punctie.”
Naar aanleiding van de resultaten van deze drie voorstudies is de pre-SANO-studie opgezet, een fase 2-haalbaarheidsstudie naar de detectie van tumorresidu na nCRT volgens CROSS. De pre-SANO is de opmaat voor de uiteindelijke SANO-studie die daadwerkelijk gaat onderzoeken of surgery as needed mogelijk is. In deze studie krijgt de ene arm nCRT gevolgd door chirurgie. De andere arm wordt neoadjuvant behandeld waarna de respons zorgvuldig geëvalueerd wordt en patiënten alleen geopereerd worden als er sprake is van een residu of recidief. In reactie op deze laatste studie zei de voorzitter van de sessie, prof. dr. Jean Klinkenbijl, chirurg-oncoloog, Gelre Ziekenhuis, Apeldoorn: “Misschien kunnen we over enkele jaren een flink aantal patiënten melden dat invaliderende chirurgische resectie niet meer nodig is.”
Referenties
1. Stahl M, et al. J Clin Oncol 2005;23:2310-17.
2. Bedenne L, et al. J Clin Oncol 2007;25:1160-8.
3. Blom RL, et al. Dis Esophagus 2014;27:380-7.
4. Mariette C, et al. J Clin Oncol 2014;32:2416-22.
5. Van Hagen P, et al. N Engl J Med 2012;366:2074-84.
6. Minsky BD, et al. J Clin Oncol 2002;20:1167-74.
7. Sjoquist KM, et al. Lancet Oncol 2011;12:681-92.
8. Van Hagen P, et al. Br J Surg 2013;100:267-73.
9. Shapiro J, et al. Ann Surg 2014;260:807-13.
10. Shapiro J, et al. Ann Surg 2013;258:678-88.
Drs. B.D. Hagenaars, medical writer
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
