De afgelopen jaren zijn drie CDK4/6-remmers beschikbaar gekomen voor de behandeling van hormoonreceptor-positief, HER2-negatief, gemetastaseerd mammacarcinoom, steeds in combinatie met endocriene therapie. CDK4/6-remmers zijn in gerandomiseerde studies in zowel de eerste als de tweede lijn effectief gebleken met betrekking tot het verlengen van de progressievrije en de algehele overleving.1 De vraag wanneer CDK4/6-remmers de meeste toegevoegde waarde hebben - in de eerste of de tweede behandellijn - is echter nog niet beantwoord. Dit is de belangrijkste vraag die de principal investigators dr. Agnes Jager (Erasmus MC, Rotterdam), prof. dr. Gabe Sonke (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) en dr. Inge Konings (Amsterdam UMC) met de SONIA-studie willen beantwoorden.
De gerandomiseerde fase 3-SONIA-studie (BOOG 2017-03, EudraCT 2015-000617-43, NCT03425838) is bedoeld voor vrouwen met gevorderd, hormoongevoelig mammacarcinoom die starten met palliatieve endocriene therapie (zie Figuur 1).2 In arm A wordt in de eerste lijn een van de drie goedgekeurde CDK4/6-remmers (abemaciclib, palbociclib of ribociclib) gegeven in combinatie met een niet-steroïdale aromataseremmer (AI), bij progressie gevolgd door monotherapie met fulvestrant. In arm B wordt de behandeling gestart met een niet-steroïdale AI, bij progressie gevolgd door de combinatie van fulvestrant en een van drie CDK4/6-remmers. Behandelaar en patiënt mogen samen besluiten welke van de drie genoemde CDK4/6-remmers wordt voorgeschreven.
De primaire onderzoeksvraag in de SONIA-studie, namelijk wanneer een CDK4/6-remmer het beste aan endocriene therapie toegevoegd kan worden, gaat beantwoord worden met de progressievrije overleving (PFS) na twee opeenvolgende lijnen behandeling (PFS2) als primaire uitkomstmaat. De wetenschappelijke achtergronden van de studie en het studieprotocol zijn uitgebreid beschreven in een publicatie uit 2018.3
Het statistische ontwerp gaat ervan uit dat arm A en arm B qua effectiviteit gelijkwaardig zijn. De statistische power is echter voldoende om aan te kunnen tonen dat arm A superieur is als het verschil in effectiviteit ten minste overeenkomt met een clinical benefit score van 3 op de ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale voor gemetastaseerde ziekte.4 Om deze score te bereiken, is een klinisch relevant verschil in PFS2 nodig van minimaal drie maanden, waarbij de ondergrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval 0,65 of lager is. Als de hypothese van superioriteit van arm A verworpen wordt, wordt in tweede instantie getest op non-inferioriteit van arm B versus arm A.2
Teamwork essentieel
Zo eenvoudig als het studieontwerp er op het eerste gezicht uitziet, zo eenvoudig is de uitvoering zeker niet, aldus Agnes Jager. Ze benadrukt dat een echte teaminspanning nodig is om de studie tot een succes te maken. Gabe Sonke: “Wij kunnen het zeker niet alleen. De beide studiecoördinatoren, drs. Noor Wortelboer (Interne geneeskunde, Erasmus MC) en drs. Annemiek van Ommen-Nijhof (internist-oncoloog in opleiding, Antoni van Leeuwenhoek), functioneren als de ‘smeerolie’ van de studie. Zij zijn het eerste aanspreekpunt voor de deelnemende ziekenhuizen als ze vragen hebben. Ook dr. Elise van Leeuwen-Stok van het BOOG Study Center, de sponsor van de studie, haar team en de deelnemende ziekenhuizen met hun internist-oncologen en researchverpleegkundigen zijn onmisbaar. We zijn ook dankbaar voor de support vanuit de Borstkanker Vereniging Nederland (BVN) en onze 21-koppige stuurgroep.”
De onderzoekers zijn blij met het enthousiasme waarmee liefst 73 Nederlandse ziekenhuizen aan de studie meedoen. Sonke: “Dit enthousiasme weerspiegelt het grote belang dat men hecht aan de informatie die de studie gaat opleveren over de optimale inzet van CDK4/6-remmers in de dagelijkse praktijk.” Inge Konings vult aan: “Om een studie met zoveel centra goed te laten verlopen, zijn uitstekende monitoring en datamanagement nodig. De nauwe samenwerking met IKNL op deze essentiële onderdelen mag daarom niet onvermeld blijven.”
Miljoenen besparing mogelijk
Het idee voor de SONIA-studie ontstond al in 2015, maar de onderzoekers konden lange tijd de financiering ervan niet rond krijgen. Jager legt uit hoe de financiering er toch is gekomen: “Dat is te danken aan het feit dat het uitvoeren van de studie al zorgkosten bespaart en dat de uitkomst ervan nog meer besparingen kan opleveren. Met dit argument hebben we het ministerie van VWS kunnen overtuigen om via ZonMw een belangrijke subsidie te verlenen. Zorgverzekeraars Nederland heeft vervolgens toegezegd voor de aanvullende financiering te zorgen.”
Jager rekent de mogelijke besparingen voor: “CDK4/6-remmers worden in de eerste lijn gemiddeld gedurende 21 maanden gegeven en in de tweede lijn gedurende slechts negen maanden. Per patiënt met een indicatie voor CDK4/6-remming bespaar je dus de kosten van twaalf maanden behandeling met een duur medicament als je de behandeling met een CDK4/6-remmer in de tweede lijn in plaats van in de eerste lijn zou kunnen geven. Dat komt in de studie neer op een besparing van ongeveer 21 miljoen euro aan geneesmiddelen. Bijkomende zorgkosten, zoals die van de frequente ziekenhuisbezoeken en de benodigde laboratoriumcontroles, vallen daarnaast ook lager uit. Indien bevestigd wordt dat CDK4/6-remmers voor deze patiënten even goed in de tweede lijn gegeven kunnen worden, leidt dit alleen in Nederland al tot een kostenbesparing van ongeveer 80 miljoen euro per jaar.”
De SONIA-onderzoekers propageren om een deel van de aldus uitgespaarde zorgkosten in een fonds onder te brengen van waaruit aanvragen voor meer van dit soort studies naar de doelmatigheid van zorg gehonoreerd kunnen worden. Door dit fonds steeds aan te vullen vanuit de gerealiseerde besparingen zou een revolving fund, een zichzelf vernieuwend fonds, ontstaan.5 Sonke: “Zo ver is het nog niet, maar het idee wordt zeker ondersteund door betrokken partijen zoals VWS en de zorgverzekeraars.”
Complexe uitkomstmaat
Het gebruik van de PFS2 als primaire uitkomstmaat in SONIA vormt een aparte uitdaging. Er zijn allerlei situaties denkbaar die het vaststellen van de PFS2 kunnen verstoren, zoals het doorgaan met de eerstelijnsbehandeling ondanks radiologische progressie of overgaan op een andere vorm van behandeling in de tweede lijn, bijvoorbeeld chemotherapie. In het uitgebreide statistische plan is vastgelegd wat te doen bij het optreden van dergelijke verstorende invloeden.
Het voltooien van de geprotocolleerde behandelsequentie door zoveel mogelijk patiënten is essentieel voor het slagen van de studie en daarom een voortdurend punt van aandacht van de onderzoekers. Ze realiseren zich dat er dringende medische redenen kunnen zijn waarom een patiënt voortijdig moet stoppen met de behandeling in de studie.
Jager stelt: “Het is belangrijk om in twijfelgevallen heel kritisch te kijken of de patiënt niet toch naar de tweedelijnsbehandeling binnen de studie kan en niet onnodig naar een behandeling switcht die buiten de studie valt.” Konings vult aan: “Als dat gebeurt, heb je voor die patiënt geen bruikbare uitkomst en gaan de patiëntdata verloren voor de finale analyse. Gelukkig nemen behandelaars bij twijfel vrijwel altijd contact op met de studiecoördinatoren om te bespreken of een patiënt wel of niet door kan gaan naar de tweede lijn volgens het studieplan.”
In een interimanalyse is gebleken dat het percentage patiënten dat een andere tweedelijnsbehandeling krijgt dan het protocol aangeeft, ruimschoots onder de vooraf bepaalde grenswaarde blijft. Het blijft belangrijk om te zien hoe dit type drop-out zich in de rest van de studie ontwikkelt.
Inclusie voltooid
Het succes van de studie valt of staat bij het al dan niet kunnen beantwoorden van de primaire onderzoeksvraag en dus bij inclusie van het benodigde aantal patiënten en voldoende patiënten die de geprotocolleerde behandeling en follow-up helemaal afmaken. Kort voor het moment van verschijnen van dit artikel was de inclusie van de benodigde 1.050 patiënten voltooid. Sonke weet: “Hoewel de inclusie nu voltooid is, zal het naar verwachting nog anderhalf jaar duren voordat het aantal benodigde PFS2-events is behaald. Pas daarna kunnen we de data analyseren en de uitkomsten presenteren.”
Afzonderlijke remmers
Na voltooiing van de primaire analyse zal gekeken worden naar mogelijke verschillen tussen de drie CDK4/6-remmers onderling. “Omdat de keuze uit de drie CDK4/6-remmers vrij is, weten we nu nog niet of we voor alle drie de middelen voldoende data zullen hebben om deze analyse goed te kunnen uitvoeren”, aldus Sonke. “In de dagelijkse praktijk wordt palbociclib het vaakst voorgeschreven in Nederland. Palbociclib was de enige beschikbare CDK4/6-remmer op het moment dat de studie eind 2017 open ging. Omdat abemaciclib en ribociclib korter beschikbaar zijn, bestaat de kans dat deze middelen minder frequent gebruikt zijn dan palbociclib. Ik kan in dit verband niet genoeg benadrukken dat deze investigator-initiated studie volledig onafhankelijk van de farmaceutische industrie wordt uitgevoerd en dat we niet gebonden zijn aan één bepaald middel.”
Nevenstudies
Behalve de hiervoor beschreven hoofdstudie, kent de SONIA-studie vier nevenstudies, elk met een eigen onderzoeksteam en aparte financiering, die parallel aan de hoofdstudie uitgevoerd worden. Twee van deze nevenstudies zijn gericht op de analyse van circulerend tumor-DNA en van farmacokinetische en -genetische parameters. Doelen hiervan zijn onder andere de identificatie van biomarkers voor vroegtijdige voorspelling van de respons op CDK4/6-remmers en resistentieontwikkeling, en het beschrijven van de relatie tussen de plasmaconcentratie van CDK4/6-remmers en hun bijwerkingen. Een andere nevenstudie is een studie met extra beeldvorming met FES-PET-scans (SONImage). FES-PET is een nucleaire, beeldvormende techniek waarmee de oestrogeengevoeligheid van tumoren in beeld gebracht kan worden. Samen met FDG-PET lijkt FES-PET veelbelovend om het effect van CDK4/6-remmers op metastasen vroegtijdig te voorspellen. In de vierde nevenstudie (SONIA EfFECT) wordt het effect onderzocht van de behandelingen in SONIA op het cognitief functioneren. Ook wordt geprobeerd in kaart te brengen welke cognitieve problemen vrouwen hebben na een recente diagnose van gemetastaseerde, hormoongevoelige borstkanker of als gevolg van eerdere behandelingen voor borstkanker.
De uitkomsten van de nevenstudies zullen niet eerder worden vrijgegeven dan die van de hoofdstudie, om mogelijke bias in de hoofdstudie als gevolg van uitkomsten van de nevenstudies uit te sluiten.
Dagelijkse praktijk
De SONIA-onderzoekers vinden het belangrijk dat behandelaars en patiënten straks weten wat de effectiviteit van de behandelschema’s in arm A en B is en dat duidelijk is welke invloed deze hebben op de kwaliteit van leven. Hierdoor kunnen behandelaars en patiënten straks samen tot de beste behandelkeuze komen.
Konings motiveert dit standpunt: “Behalve de PFS2 speelt ook de kwaliteit van leven een belangrijke rol voor ons eindoordeel over welke sequentie de voorkeur verdient. Patiënten met gemetastaseerde borstkanker willen zich veelal zo min mogelijk patiënt voelen, een gevoel dat wordt versterkt als ze vaak naar het ziekenhuis moeten komen voor controles; bij gebruik van een CDK4/6-remmer is dat in het eerste jaar maandelijks. Je zou denken dat patiënten met kanker zeggen ‘hoe meer, hoe beter’ en ‘ik wil het meteen hebben’, maar in het bijzonder patiënten met gemetastaseerde (borst)kanker vinden kwaliteit van leven uitermate belangrijk.” Ten slotte zijn ook de kosten van belang om straks een afweging te kunnen maken tussen beide behandelstrategieën.
De principal investigators hebben nadrukkelijk patiënten van BVN bij de opzet van de studie betrokken. Zij omarmden de SONIA-studie volledig. Immers, als straks blijkt dat je CDK4/6-remmers qua effectiviteit net zo goed in de tweede lijn kunt geven, blijft de kwaliteit van leven van patiënten langer op peil, omdat ze mogelijke bijwerkingen van de CDK4/6-remmer en de benodigde extra controles dan pas later zullen ervaren.
De uitkomsten van de SONIA-studie zullen naar verwachting van de onderzoekers hun weg vinden naar de (inter)nationale richtlijnen. De huidige Nederlandse praktijk is dat CDK4/6-remmers in principe in de tweede lijn gegeven worden. Sonke: “Mocht de SONIA-studie aantonen dat arm A superieur is op de PFS2, dan zal de logische consequentie zijn dat CKD4/6-remmers naar de eerste lijn opschuiven. Maar, zoals gezegd, hopen we uiteindelijk de keuze voor inzet in de tweede lijn te kunnen onderbouwen. Ook wereldwijd worden de resultaten van de SONIA-studie met veel belangstelling afgewacht. De voorkeur voor gebruik in de eerste lijn die Schettini et al. uitspreken, kunnen ze op dit moment niet hard maken.”1
Naast de mogelijke impact van de uitkomsten op de dagelijkse praktijk van de borstkankerbehandeling wijst Jager op een ander aspect: “De opzet van de SONIA-studie kan dienen als template voor toekomstige onafhankelijke de-escalatiestudies met een soortgelijke vraagstelling over nieuwe behandelopties die op de markt komen. Zo kunnen wij als zorgverleners bijdragen aan het beheersbaar houden van de zorgkosten. Gelet op het grote enthousiasme van collega-oncologen voor deelname aan de SONIA-studie lijkt de bereidheid om aan dergelijke studies deel te nemen groot.”
Referenties
1. Schettini F, et al. J Natl Cancer Inst 2020;112:1089-97.
2. SONIA. Te raadplegen via sonia-studie.nl
3. Van Ommen-Nijhof A, et al. BMC Cancer 2018;8:1146.
4. ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale. Te raadplegen via www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs
5. Van Ommen-Nijhof A, et al. Ann Oncol 2021;S0923-7534(21)03977-6.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
