Een tumortest bepaalt bij darmkankerpatiënten of er een verhoogd risico is op een erfelijke aanleg, het zogeheten Lynchsyndroom. Wanneer na genetische counseling en kiembaanonderzoek blijkt dat een kankerpatiënt deze aanleg heeft, dan vindt ook onderzoek bij familieleden plaats, zodat eventuele kanker bij hen tijdig kan worden ontdekt of zelfs voorkomen. Het risico dat zo’n familielid ooit aan darmkanker overlijdt, neemt daardoor enorm af. Het belang hiervan wordt onderstreept in een recente publicatie waarvan prof. dr. Nicoline Hoogerbrugge (hoogleraar Erfelijke kanker, Radboudumc, Nijmegen) een van de auteurs was.
Jaarlijks krijgen ongeveer 13.000 mensen de diagnose colorectaal carcinoom (CRC). Zo’n 2% van deze gevallen is toe te schrijven aan het Lynchsyndroom. Dit is een erfelijke aandoening die een sterk verhoogd risico geeft op CRC. Bij iemand met Lynchsyndroom openbaart CRC zich vaak al voor het vijftigste levensjaar, op een gemiddelde leeftijd van 48 jaar. Dat is veel vroeger dan de niet-erfelijke vormen van CRC die meestal pas na 65-jarige leeftijd ontstaan. Het Lynchsyndroom verhoogt niet alleen het risico op CRC. Vrouwen met dit syndroom hebben 25% tot 75% kans op endometriumcarcinoom en zowel mannen als vrouwen hebben een verhoogd risico op verschillende andere typen kanker, zoals dunnedarm-, maag-, ovarium- en galwegkanker.
Herkenning van het Lynchsyndroom is dus van groot belang, zo beschrijven Nicoline Hoogerbrugge en haar collega’s in een publicatie in het International Journal of Cancer.1 Hoogerbrugge: “Patiënten en hun familie kunnen baat hebben bij surveillance om kanker vroeg op te sporen of zelfs te voorkomen.” Dit onderzoek is financieel gesteund door de Maag Lever Darm Stichting.
Herstelfunctie
Het Lynchsyndroom is de meest voorkomende vorm van erfelijke CRC. Om dit syndroom op de sporen wordt bij CRC-patiënten steeds vaker routinematig de zogeheten mismatch repair deficiency-test (dMMR) uitgevoerd. De aanwezigheid van dMMR kan worden onderzocht met een immunohistochemische kleuring van MMR-eiwitten in tumorweefsel en wordt uitgevoerd door pathologen. In Nederland is dit sinds 2016 beleid volgens de richtlijnen. Hoogerbrugge licht toe: “Het is normaal dat er bij DNA-replicatie foutjes ontstaan in het DNA. Deze foutjes worden met behulp van de zogeheten mismatch-repairroute hersteld, een soort spellingscontrole. Patiënten met Lynchsyndroom hebben een pathogene kiembaanvariant in een van de genen die verantwoordelijk zijn voor MMR. In de tumorcellen van deze patiënten zijn MMR-eiwitten afwezig en worden foutjes bij de DNA-replicatie dus niet meer gerepareerd. Deze vorm van instabiliteit bij het Lynchsyndroom zorgt voor de vorming van microsatellietinstabiele (MSI) tumoren, zoals CRC. De kans dat iemand met het Lynchsyndroom voor de leeftijd van 70 jaar CRC ontwikkelt, is 65% tot 80%.”
Bij 10% van alle CRC-patiënten wordt dMMR aangetoond, maar dit wil nog niet zeggen dat een darmkankerpatiënt het Lynchsyndroom heeft en dus erfelijke aanleg heeft voor CRC, legt Hoogerbrugge uit. “Bij dit syndroom is er sprake van een erfelijke kiembaanmutatie in een van de MMR-genen (MLH1, MSH2, MSH6 of PMS2), maar dMMR kan ook worden veroorzaakt door niet-erfelijke oorzaken: hypermethylering van de promotor van MLH1 of andere somatische veranderingen van de MMR-genen. Enkel bij mensen met dMMR zonder hypermethylering van de MLH1-promotor is verwijzing naar een klinische geneticus voor verder genetisch onderzoek nodig. Van de CRC-patiënten met dMMR, maar zonder hypermethylering van de MLH1-promotor, heeft 55% het Lynchsyndroom en wordt 45% veroorzaakt door somatische veranderingen van de MMR-genen.”
Niet alleen voor de detectie van het Lynchsyndroom is de dMRR-test zinvol bij CRC, maar ook voor de voorspelling van de prognose en het succes van de behandeling van darmkanker: dMMR bij CRC is geassocieerd met een betere prognose, een verzwakte respons op chemotherapie met fluorouracil, en een hogere gevoeligheid van de tumor voor immunotherapie met checkpointremmers.
Richtlijnen
Omdat de diagnose CRC frequent voorkomt en deze meestal wordt vastgesteld tussen het zestigste en zeventigste levensjaar, is het belangrijk te weten tot welke leeftijd routinematig dMMR-testen bij CRC efficiënt is. Richtlijnen verschillen hierin. Zo geldt er in het Verenigd Koninkrijk geen leeftijdslimiet en in Nederland is de leeftijdsgrens in de richtlijn van 2016 bepaald op 70 jaar. Om deze richtlijn te evalueren voerden Hoogerbrugge en collega’s een onderzoek uit. Tot welke leeftijd is testen op dMMR zinvol? Hoe ervaren clinici de diagnostische workflow?
In de studie werden pathologische data geanalyseerd van 3.602 CRC-patiënten, jonger dan 70 jaar, en afkomstig uit negentien ziekenhuizen uit Zuidoost-Nederland. Als patiënten voor een dMMR-test waren doorverwezen naar een klinisch geneticus, haalden de onderzoekers gegevens daarover op bij genetische centra (Radboudumc en MUMC+, Maastricht). Gegevens werden ingedeeld in drie leeftijdscategorieën: jonger dan 40 jaar, tussen 40 en 64 jaar en 65 tot en met 69 jaar, waarbij bij respectievelijk ongeveer 18%, 1,7% en 0,7% sprake was van het Lynchsyndroom. Hoe jonger een CRC-patiënt is bij de diagnose, hoe groter dus de kans op erfelijkheid.
Winst
Testen op dMMR loont. De winst is groot, voor zowel patiënten zelf als hun familieleden, vertelt Hoogerbrugge enthousiast. “Testen geeft zicht op de prognose van de ziekte en welke behandelingen zullen aanslaan. Voor familieleden is de winst gigantisch. Weet je eenmaal dat je het Lynchsyndroom hebt en doe je mee aan een surveillanceprogramma, dan neemt het risico om de eerstkomende vijftien jaar aan CRC te overlijden met maar liefst 60% af. Surveillance begint op 25-jarige leeftijd met eens per twee jaar coloscopie waarbij adenomateuze darmpoliepen worden verwijderd. Het Lynchsyndroom is een autosomaal dominante erfelijke aandoening. Heeft een van je ouders het, dan is de kans dat je het zelf hebt 50%.”
De kans op Lynchsyndroom bij CRC-patiënten boven de 65 jaar is niet hoog. “Boven een leeftijd van 65 jaar is het daarom zinvol om bij dMMR zonder hypermethylering ook naar de familieanamnese te kijken voordat verder erfelijkheidsonderzoek wordt ingezet. Wel blijft de dMMR-test nuttig, omdat deze informatie kan geven over de prognose en behandeling”, geeft Hoogerbrugge aan.
Enorme stap
Volgens Hoogerbrugge is uit het onderzoek ook gebleken dat de genoemde richtlijn in de praktijk werkbaar is. “De bevindingen zijn positief, clinici vinden de richtlijn praktisch. Er worden nu twee- tot driemaal zoveel CRC-patiënten met een hoog risico naar de klinisch geneticus doorverwezen voor verder erfelijkheidsonderzoek naar Lynchsyndroom. Ook patiënten en hun families zijn blij dat ze kunnen achterhalen of de gevonden CRC erfelijk is. We zijn er nog niet, maar we hebben met deze richtlijn een enorme stap gezet.”
Hoogerbrugge is vol lof over de pathologen. “Hulde aan hen, want ongeveer 90% is na de komst van de richtlijn mee gaan doen om tumoren op dMMR te testen. Een ongelooflijk hoog percentage, terwijl de richtlijn nog relatief jong is.”
Ze hoopt wel dat er in de toekomst nog meer patiënten met CRC met dMMR verder genetisch onderzoek willen laten doen. “We willen alle CRC-patiënten met Lynchsyndroom opsporen. Sommige CRC-patiënten zijn tijdens of direct na hun behandeling niet direct in voor genetisch onderzoek. Hopelijk zijn ze daar dan in een later stadium alsnog toe bereid. Daar willen we op gaan inzetten.”
Referentie
1. Vos JR, et al. Int J Cancer 2020;147:2150-8.
Drs. Marc de Leeuw, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
