Door de snelle ontwikkeling van het aantal doelgerichte therapieën binnen de oncologie is er een groeiende behoefte aan predictieve analyses. Een van deze analyses is zirkonium-89 (89Zr)-immuno-PET, waarmee de biodistributie en antigeengemedieerde opname van antilichamen en andere biologicals in kaart kan worden gebracht. Zo is 89Zr door zijn lange halfwaardetijd en hoge resolutie op PET-scans bij uitstek geschikt om meer inzicht te krijgen in de farmacokinetiek van geneesmiddelen. Hoogleraar Radiologie en nucleaire geneeskunde prof. dr. Guus van Dongen en internist-oncoloog dr. Willemien Menke (beiden Amsterdam UMC) vertellen over de mogelijkheden en beperkingen van 89Zr-immuno-PET binnen de oncologie.
Door de opkomst van doelgerichte en immunotherapieën is de behandeling van kanker sterk verbeterd in de laatste jaren. Zo zijn antilichamen tegen immuuncheckpointreceptor PD-1 of zijn ligand PD-L1 geassocieerd met een verbeterde uitkomst bij verschillende vormen van kanker. Hierbij valt op dat de uitkomst van deze immunotherapie niet altijd voorspeld kan worden door de met immuunhistochemie bepaalde PD-L1-tumorexpressie. Mogelijk spelen een tijdsafhankelijke en heterogene intra- en intertumor-PD-L1-expressie hierbij een rol. Willemien Menke: “Van veel eiwitten zoals PD-L1 en HER2 weten we dat de expressie in de tumor heterogeen kan zijn en in de tijd kan variëren, waardoor een biopt een verkeerd beeld kan geven. Het voordeel van PET is dat het de distributie van het antilichaam in het hele lichaam in de tijd zichtbaar maakt en kwantificering van tumoropname mogelijk is. Zo kunnen we onderzoeken of de mate van opname in de tumor mogelijk de respons van behandeling beter voorspelt.”
Hoewel klinische studies de correlatie tussen de tumorspecifieke opname van een PET-tracer en de behandeluitkomst nog moeten bewijzen, zijn de eerste resultaten veelbelovend. In een Nederlandse studie bij 22 patiënten met verschillende vormen van kanker werd onderzocht of PET-scans met 89Zr-gelabeld atezolizumab de therapierespons beter konden voorspellen dan PD-L1-specifieke immuunhistochemie. Uit de resultaten bleek de tumorspecifieke opname van 89Zr-atezolizumab groter bij patiënten die beter reageerden op de behandeling.1 Bovendien was een hogere opname zowel gecorreleerd met een afname van het tumorvolume als met de progressievrije en algehele overleving. Daarnaast bleek de mate van behandelrespons beter gecorreleerd met het PET-signaal dan met immuunhistochemie. Ook een tweede Nederlandse studie toonde de voordelen van PET-imaging om de expressie van PD-L1 en/of PD-1 in kaart te brengen en te gebruiken als predictieve marker voor immunotherapie bij kanker.2
Radioactieve tracers
In de huidige klinische praktijk worden radioactieve tracers met name gebruikt voor de detectie van tumoren. Voorbeelden hiervan zijn de radioactief gelabelde glucoseanaloog 18F-FDG voor detectie van metabool actieve tumoren en 18F-PSMA in de diagnostiek van prostaatkanker. Het volgen van radioactief gelabelde antilichaam-geneesmiddelconjugaten om mogelijk de respons op therapie te voorspellen is een relatief nieuw veld dat momenteel in klinische trials wordt onderzocht.
Guus van Dongen: “In Nederland zijn er een aantal centra waar radionucliden worden geproduceerd. Radionucliden zoals 11C en 68Ga zijn vanwege de korte halfwaardetijd moeilijk te distribueren naar andere centra. 18F is met een halfwaardetijd van 110 minuten goed bruikbaar voor middelen die kort in het lichaam verblijven. 89Zr is zeer geschikt om middelen met PET te volgen die langer in het lichaam blijven, zoals therapeutische antilichamen. 89Zr heeft een halfwaardetijd van 78 uur en een lage positronenergie, waardoor de resolutie van het beeld hoog is. Een ander belangrijk kenmerk van 89Zr-gelabelde antilichamen is dat wanneer ze aan de cel zijn gebonden en vervolgens in de cel internaliseren, de radionucliden daar ook blijven. Een andere positronemitter met lange halfwaardetijd, jodium-124 (halfwaardetijd 100 uur), komt bijvoorbeeld vrij uit de cel en dan weet je niet waar het antilichaam is geweest. Verder is een belangrijke voorwaarde dat de intrinsieke eigenschappen van het antilichaam niet worden veranderd door de koppeling van het radionuclide.”
Geneesmiddelenontwikkeling
Een toepassing waar 89Zr-immuno-PET met name een grote rol kan spelen is de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen of alternatieve toedieningsroutes.3 Menke: “De distributie van antilichamen in het lichaam gaat langzaam, waardoor je pas na een paar dagen een scan kan maken en de patiënt hiervoor terug moet laten komen. Daarom zal het voor de klinische praktijk aantrekkelijker zijn een tracer te ontwikkelen die het target van het antilichaam makkelijk en op dezelfde dag op een PET-scan kan laten zien. De toegevoegde waarde van 89Zr-immuno-PET zit voornamelijk in het visualiseren en kwantificeren van hoe het antilichaam zich in het lichaam gedraagt, de heterogeniteit zowel binnen als tussen tumoren en het aantonen van tumortargeting. Op basis daarvan kunnen we de behandelresponsen bij individuele patiënten mogelijk beter begrijpen.”
Van Dongen denkt dat er met name veel relevante informatie uit PET-scans te halen valt voor het sturen van geneesmiddelenontwikkeling. Van Dongen: “De informatie van 89Zr-immuno-PET is te gebruiken voor de selectie van de kansrijkste geneesmiddelen en van patiëntgroepen die de grootste kans hebben op baat van een middel. Daarbij geeft PET ook inzicht hoe dat middel eventueel verbeterd kan worden voor deze patiënten. Wanneer je bijvoorbeeld met PET ziet dat een antilichaam heel specifiek aan de tumor bindt, kan dit antilichaam nog potenter worden gemaakt. Door 89Zr-immuno-PET krijgen we een steeds beter beeld van de heterogeniteit in opname van een middel tussen patiënten, maar ook van de verschillen tussen antilichamen die gericht zijn tegen hetzelfde eiwit. Ook zie je steeds meer klinisch onderzoek waarbij 89Zr-immuno-PET wordt gecombineerd met een complementaire optische techniek zoals fluorescentiebeeldvorming. Deze combinatie maakt het mogelijk om zowel de distributie door het hele lichaam als de opname op celniveau zichtbaar te maken.
Voor de translatie van onderzoek naar de klinische toepassing van 89Zr-immuno-PET in de praktijk zijn een goede infrastructuur en kennis vereist. Steeds meer centra investeren in 89Zr-immuno-PET en onze verwachting is dat deze techniek ook een belangrijke rol gaat spelen bij de registratie van geneesmiddelen. Een aantal farmaceutische bedrijven speelt al hierop in door 89Zr-immuno-PET te gebruiken om het werkingsmechanisme van een nieuw middel aan te tonen.”
Referenties
1. Bensch F, et al. Nat Med 2018;24:1852-8.
2. Niemeijer AN, et al. Nat Commun 2018;9:4664.
3. Van Dongen GA, et al. J Nucl Med 2021;62:438-45.
Carmen Paus, MSc, medical writer
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
