Een onderliggende afweerstoornis kan soms een primaire rol spelen bij het ontstaan van kanker. Daarnaast kunnen de vele nieuwe behandelingen en vormen van immunotherapie ook een secundaire afweerstoornis induceren, met soms ernstige gevolgen voor de patiënt. Alertheid is daarom geboden, vindt kinderarts en hoogleraar Kinderimmunologie prof. dr. Taco Kuijpers (Amsterdam UMC, locatie AMC).
Immuundeficiënties of afweerstoornissen kunnen zich op verschillende manieren manifesteren. “Kinderen en volwassenen kunnen frequent infecties hebben, of een ernstige, opvallende infectie, die ons op het spoor zet van een achterliggende afweerstoornis”, legt Taco Kuijpers uit. “Aan de andere kant kan een afweerstoornis gepaard gaan met een ernstige immuundysregulatie. Het afweersysteem is uit het lood en reageert te snel of te heftig, wat ongewenste schade kan berokkenen bij een afweerreactie al dan niet gericht tegen een banale infectie.”
Meestal gaat het bij een immuunstoornis om een verworven afwijking van het afweersysteem waarvan we de erfelijke achtergrond (nog) niet kunnen duiden, maar een deel van de afwijkingen is evident erfelijk bepaald. Op dit moment zijn ongeveer 450 genen geïdentificeerd die samenhangen met deze ziektebeelden. Per jaar komen daar zo’n dertig tot veertig nieuwe genetische afwijkingen bij, dus de horizon in nog niet bereikt, aldus Kuijpers. Dat is lang niet altijd gemakkelijk: “We komen met enige regelmaat tegen dat een immunogenetische afwijking voor het eerst bij een patiënt wordt vastgesteld, waarna soms ook de ouders of naaste familieleden onverwacht aangedaan blijken te zijn.”
Ook bij ouderen
Voor een belangrijk deel komen deze afwijkingen op de kinderleeftijd aan het licht. Maar ook op jongvolwassen of oudere leeftijd kunnen merkwaardige manifestaties leiden tot de identificatie van een genetische aandoening. “Zo bleek laatst een patiënt een zogeheten ‘chronische granulomateuze ziekte’ te hebben, een afweerstoornis die meestal al vastgesteld wordt voor het vijfde levensjaar. Deze patiënt had forse lymfeklieren en infecties met opvallende verwekkers, en werd al een tijd behandeld voor de ziekte van Crohn. Na zo’n merkwaardige infectie werd een specifieke bacterie geïsoleerd, waardoor de vraag rees of het toch niet om een afweerstoornis ging. Die persoon was al in de zestig. Bij nader onderzoek binnen de familie kunnen vervolgens anderen evenzeer genetisch aangedaan blijken te zijn. Kortom, een aangeboren afweerstoornis hoeft zich niet altijd op dezelfde leeftijd voor te doen en wordt soms pas laat vastgesteld; daar kan grote variatie in zitten binnen één en dezelfde familie. Dat is de reden dat immunologen ook altijd de familie in zo’n onderzoek betrekken als er een sterk vermoeden is van een afweerstoornis van genetische aard.”
Virus
Bij immuundeficiënties kunnen allerlei componenten van het immuunsysteem verstoord zijn. Dat kan een plasmacomponent zijn, maar ook één of meerdere celtypen die verantwoordelijk zijn voor het geheel van symptomen. Als bijvoorbeeld T-cellen zijn aangedaan, leidt dat vooral tot virusinfecties. “Bijzonder is dat je bij bepaalde defecten vooral problemen hebt met slechts één of twee virussen, terwijl je de rest wel goed aankunt. Dat is belangrijk om te weten. Soms is dat ene virus belangrijk in de ontwikkeling van oncologische afwijkingen. Lymfomen kunnen bijvoorbeeld ontstaan door het epstein-barrvirus (EBV). Dat kan heel specifiek samenhangen met een genetische aandoening. Zowel kinderen als volwassenen kunnen zich plotseling presenteren met een lymfoom, waarbij de aandoening dus eigenlijk immunogenetisch is, zonder dat zich in het voortraject allerhande infecties hebben voorgedaan. Bij volwassenen wordt steeds meer onderkend dat dergelijke genetische immuundefecten een oorzaak kunnen zijn voor het ontstaan van onder andere tumoren.”
Immuunmodulatie
Als het afweersysteem echt uit de bocht schiet, zoals bij hemofagocytose, kan de enorme overactivering van het systeem ernstige schade berokkenen aan de eigen organen. Een groot deel van de patiënten met een beeld van hemofagocytose moet intensief behandeld worden en overleeft de ziekte op dit moment nog altijd niet. Om de patiënt dan de kans te geven om te herstellen, is het nodig om het afweersysteem te temperen door middel van forse immuunsuppressie en/of -modulatie, waardoor de overmatige afscheiding van cytokinen die de hemofagocytose veroorzaakt effectief geremd wordt. Vervolgens is het belangrijk om de diagnostiek af te stemmen op een immunogenetisch panel, om uit te sluiten of de ziekte wel of niet genetisch bepaald is. Kuijpers: “Dat wil je weten. Allereerst is dat belangrijk voor de patiënt zelf. De consequentie kan namelijk zijn dat je na de juiste behandeling een beenmergtransplantatie zult nastreven om recidieven van zulke ernstige ontsporingen van de afweer verder te voorkomen. Daarnaast is het van belang om eventuele kinderen van de patiënt, of broers en zussen te controleren. Mogelijk is de immunologische afwijking binnen de familie overgedragen, en is er sprake van hetzelfde beeld wat zich klinisch nog niet heeft geopenbaard, maar zich wel degelijk op een onverwacht moment kan voordoen. Zo iemand kun je dan monitoring aanbieden. En als er een kinderwens bestaat, kan prenatale diagnostiek aangeboden worden.”
Bij een patiënt met een lymfoom waarbij EBV betrokken is, kan een antilichaam gericht tegen CD20 op B-cellen (rituximab) ook helpen om het virus te klaren - naast de standaardlymfoombehandeling. “Dit wordt meer en meer gezien als onderdeel van de standaardlymfoombehandeling, maar het is ook een krachtig middel om dit virus vroegtijdig uit te schakelen. Bij kinderen geven we het soms als eerste bij een ernstige EBV-infectie, omdat we weten dat deze zich ook kan presenteren nog voordat een beeld van hemofagocytose of een lymfoom ontstaat.”
Afweerstoornissen induceren
Nu immunotherapie steeds meer zijn intrede doet in de behandeling van kanker, is het goed om bij bepaalde aandoeningen in het achterhoofd te houden dat er sprake kan zijn van een onderliggende immuundeficiëntie. “Ziektebeelden zoals myelodysplasie en acute myeloïde leukemie die net iets anders ogen of zich manifesteren met cytogenetische bevindingen van het beenmerg die anders dan gebruikelijk zijn, kunnen een erfelijke hematologische of immunogenetische achtergrond hebben. Vooral als een hemato-oncologische aandoening in een familie vaker is gezien, geeft dat te denken. Bepaalde chromosomale of cytogenetische afwijkingen, ook al zijn ze verworven in die tumoren, kunnen daarbij al een hint geven van een andere, mogelijk aangeboren gevoeligheid tot het ontstaan van maligne ontaarding.
Door de nieuwe ontwikkelingen van immuunmodulatie en immunotherapie hebben we in de toekomst steeds meer met andersoortige behandelplannen te maken, waarbij de middelen die gegeven worden soms onverwacht tot verworven afweerstoornissen kunnen leiden. Voor een belangrijk deel is dat bij nieuwe oncologische behandelingen nog maar nauwelijks in kaart gebracht. Bij het sterk toenemende gebruik van checkpointremmers in de kankerbehandeling wordt ook steeds duidelijker dat je door het opjagen van een antitumorrespons van het immuunsysteem, soms zeer ernstige auto-immuniteit kunt uitlokken. Dat neveneffect kan consequenties hebben voor het nut en de inzetbaarheid van deze middelen, hoe goed ze de kanker zelf helpen bestrijden. De boodschap bij gebruik van de nieuwe immuunmodulerende middelen moet zijn: houd altijd scherp in het oog dat zich ook andere manifestaties kunnen voordoen die met de ontregeling van het afweersysteem samenhangen. Die moeten zeker meegenomen worden in de monitoring en behandeling.
Bij patiënten met chronische lymfatische leukemie die behandeld werden met BTK-remmers, zoals ibrutinib, waren bijvoorbeeld onverwacht vrij vaak ernstige schimmelinfecties te zien”, vertelt Kuijpers. “B-cellen hebben eigenlijk niets met schimmelinfecties van doen, maar ibrutinib bleek ook een homoloog signaleringseiwit in T-cellen te remmen. Deze remming van T-cellen kan vervolgens verklaren waarom je zo prominent schimmelinfecties ziet. Een specifiekere BTK-remmer, acalabrutinib, lijkt dat neveneffect vervolgens niet meer te hebben.”
Alert zijn
Bij een vermoeden van immuundeficiëntie, door klinische manifestaties in het verleden of binnen de familie, kan het zinvol zijn om een panel van genen te screenen. Ook moet het immuunsysteem zelf gescreend worden, op bijvoorbeeld aantallen cellen, samenstelling en uitrijping. “Over het algemeen zijn afweerstoornissen zeldzaam, maar minder zeldzaam dan door de meeste artsen aangenomen wordt”, benadrukt Kuijpers. “Alert zijn en overleggen met collega’s met de juiste expertise en ervaring moet gangbaar zijn, maar grosso modo komt kanker op basis van afweerstoornissen niet veel voor. Aan de andere kant moeten we wel alert zijn op secundair geïnduceerde afweerstoornissen door de oncologische behandeling zelf. Uitermate bekend zijn neutropenie en beenmergdepressie na chemotherapie, maar er kunnen ook subtielere verworven afwijkingen aanwezig zijn, al dan niet blijvend, na beëindiging van de oncologische behandeling zelf, zo weten we inmiddels uit ervaring.”
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
