Onder aanvoering van het Amsterdam UMC startte eind vorig jaar het Europese project Immune-Image, waarin onderzoek naar nieuwe beeldvormingstechnieken, nieuwe tracers, nieuwe behandelmethoden en nieuwe geneesmiddelen rond immunotherapie plaatsvindt. Dit is mogelijk dankzij de dertig miljoen euro subsidie van het Innovative Medicines Initiative, het gezamenlijke technologie-initiatief tussen de Europese Unie en de Europese Federatie van Farmaceutische Industrie en Verenigingen. “Immunotherapie staat feitelijk nog in de kinderschoenen, binnen Immune-Image hopen we een belangrijke stap verder te komen,” aldus prof. dr. Bert Windhorst, hoogleraar Radiofarmacochemie en coördinator van het prestigieuze project.
Het was het farmaceutische bedrijf Hoffmann-La Roche dat een aantal jaren geleden met het idee kwam een multidisciplinair consortium te vormen voor onderzoek naar tracers die de effectiviteit van immunotherapie kunnen voorspellen. En vervolgens het initiatief nam tot het opstellen van de subsidieaanvraag. Het consortium bestaat inmiddels uit 21 Europese bedrijven en wetenschappelijke instellingen, waaronder ook de Europese vereniging van kankerpatiënten. Binnen Immune-Image brengen zij de komende vijf jaar hun kennis en kunde bij elkaar, van tekentafel tot klinische praktijk, van beeldvormende techniek tot geneesmiddel. Behalve één: buiten de scope van het project blijft de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen door de betrokken farmaceuten. “Dat is prima,” vertelt Bert Windhorst. “Al het onderzoek dat we doen zit in de precompetitieve fase, we ontwikkelen basistechnieken voor imaging. Op basis daarvan kunnen farmaceutische bedrijven effectievere en betere geneesmiddelen ontwikkelen. Met dat doel voor ogen werken we in dit consortium op een gelijkwaardige manier samen.”
Immunotracers
De onderzoekers hebben al de beschikking over één tracer om de effectiviteit van immunotherapie vast te stellen, namelijk 89Zr-IAB22M2C. ImaginAb, een van de partners binnen het consortium, had deze al ontwikkeld. Deze tracer bindt aan CD8, een marker voor geactiveerde T-cellen. Windhorst: “De eerste resultaten van humaan onderzoek met deze tracer zijn onlangs gepubliceerd.1 Vanuit het Amsterdam UMC gaan we nu met Janssen Pharmaceutica onderzoeken of we met 89Zr-IAB22M2C geactiveerde T-cellen in beeld kunnen brengen voor en tijdens behandeling met immunotherapie. Met een scan voor en tijdens de therapie onderzoeken we of het signaal dankzij de immunotherapie groter wordt. Als dat het geval is, zijn er meer geactiveerde T-cellen aanwezig die de tumor aanvallen. Vervolgens meten we met een andere tracer, bijvoorbeeld 18FDG, of de tumoractiviteit is afgenomen. Als dit werkt, beschikken we over een nieuwe innovatieve techniek om de effectiviteit van immunotherapie sneller in te schatten.”
Wat betreft de nog te ontwikkelen tracers zijn er al concrete ideeën welke kant het op moet gaan, geeft Windhorst aan. “Met één tracer willen we specifiek B-cellen in beeld brengen, dit om ook bij inflammatoire aandoeningen, zoals reumatoïde artritis, de effectiviteit van immunotherapie te kunnen onderzoeken. We willen daarbij antwoord krijgen op de vraag hoe de ontstekingscellen en de T-cellen gezamenlijk op immunotherapie reageren. Met de B-celtracer en de CD8-tracer willen we de cellen dan onafhankelijk van elkaar in beeld brengen. Een soortgelijke studie gaan we ook doen bij vasculitis. Met een andere tracer willen we T-cellen op een specifieke manier gaan activeren. Ik kan daar nog niet zoveel over vertellen, omdat dit onderzoek nog moet worden opgestart. Deze tracer gaan we vanaf de tekentafel ontwikkelen. Bij de onderzoeksgroep in Brussel wordt momenteel gewerkt aan de ontwikkeling van nanobodies als tracer. Nanobodies zijn kleine antilichamen die van origine uit de Lama voortkomen. Ze herkennen de antigenen net als humane antilichamen, maar hebben een snellere farmacokinetiek. Daardoor heb je snel resultaat nadat de tracer geïnjecteerd is, wat bij imaging belangrijk is. Als de partner in Brussel de nanobody in handen heeft, zullen we die labelen en testen in proefdieren. Als blijkt dat de gelabelde nanobody als tracer goed werkt, kunnen we deze vrij snel onderzoeken bij de mens.”
Het onderzoek richt zich op meerdere tracers, omdat in het immuunsysteem een heel spectrum aan cellen actief is, legt Windhorst uit. “Uiteindelijk wil je de diverse uitingen van activering zo goed mogelijk in beeld krijgen. Inmiddels weten we dat er veel markers van belang zijn en dat T-cellen op verschillende manieren differentiëren naar verschillende vormen van activering. Maar ook dendritische, NK- en B-cellen spelen een rol. We kunnen niet alles doen, we richten ons specifiek op een aantal tracers en markers. Zo werken we nu aan CD8, maar er zijn meer CD-eiwitten die belangrijk zijn om geactiveerde T- en B-cellen in beeld te brengen. Ik verwacht dat we aan het eind van dit project één of twee tracers bij de mens hebben onderzocht. En dat is al een behoorlijke uitdaging.”
Gouden standaard
In het verlengde van de tracers onderzoekt het consortium nieuwe beeldvormingstechnieken om de immunotherapie beter te kunnen volgen in het lichaam. Windhorst: “Validatie van imagingtechnieken is nog wel een kunst. Want hoe weet je dat de data betrouwbaar zijn? Daarom gaan we de data uit imaging vergelijken met die van een biopt. Pathologie is tenslotte nog steeds de gouden standaard. Maar inmiddels weten we ook dat één biopt te beperkt is. Je neemt tenslotte maar een stukje van het tumorweefsel af, terwijl tumoren juist heterogeen zijn. Uit onlangs gepubliceerd onderzoek naar longkanker blijkt dat bij 10% van de patiënten sprake is van een fout-negatief biopt. Als je niet over de juiste tracer en imagingtechnieken beschikt, haal je deze patiënten er dus niet uit.”
De drie imagingtechnieken die verder verfijnd gaan worden, zijn PET, MRI en optische imaging (OI). Wat betreft PET zal onderzocht worden hoe radioactieve tracers aan de marker verbonden kunnen worden. Met de camera wordt dan indirect de marker gemeten en daarmee dus ook bijvoorbeeld de geactiveerde T-cellen. Dit zal ontwikkeld worden voor CD8, maar ook voor andere markers. Bij het OI-onderzoek krijgen patiënten een fluorescente variant van dezelfde tracer ingespoten. Met een lichtmeting kan dan de precieze locatie van de tumor worden bepaald. Deze studie vindt plaats bij patiënten met slokdarmkanker, aangezien met OI slechts oppervlakkige tumoren onderzocht kunnen worden. Ook met MRI willen de onderzoekers geactiveerde T-cellen in beeld brengen. De onderzoeksgroep uit Cambridge (Verenigd Koninkrijk) die bij het project betrokken is, heeft recentelijk de basis gelegd voor een nieuwe MRI-techniek waarmee dat mogelijk is.
Windhorst: “Aan het eind van ons project hopen we met PET, MRI en OI, die complementair zijn aan elkaar, een goed beeld te krijgen van de status van de hele tumor. In combinatie met bloedmonsters en een biopt kan dan een sluitende diagnose worden gesteld. Een grote uitdaging is om de beeldvormingstechnieken zo simpel te krijgen, dat ze in alle ziekenhuizen kunnen worden toegepast. Wetenschappelijk gezien is het natuurlijk zeer interessant wat we allemaal aan het doen zijn. Maar uiteindelijk moet het in de praktijk toegepast kunnen worden. De patiëntenvereniging in het consortium hamert hier terecht op. Veel kankerpatiënten worden behandeld in perifere ziekenhuizen. De diagnostiek moet dan ook daar zo volledig mogelijk kunnen plaatsvinden.”
Radiomics en artificial intelligence
Windhorst heeft goede hoop dat de imagingtechnieken over een jaar of zes dusdanig zijn ontwikkeld dat vooraf kan worden voorspeld of immunotherapie aanslaat bij de patiënt. Maar ook daarna zal hij zeker niet achterover leunen. “Dit is slechts de basis van immunotherapie, er ligt nog zoveel in het verschiet. Zo willen we met imagingtechnieken meer inzicht krijgen in de toxiciteit en bijwerkingen van immunotherapie. Ook willen we weten waarom bepaalde patiënten niet reageren op immunotherapie, zoals de veertig procent van de patiënten met niet-kleincellige longkanker. In een klinische studie wordt inmiddels onderzocht of het immuunsysteem tot activering overgaat na opheffen van de blokkade van de tumorcellen. Next level is het immuunsysteem zelf te activeren. Ook willen we weten welke tumoren het immuunsysteem omzeilen. Voor deze groep zijn geneesmiddelen nodig die het immuunsysteem aanzetten.”
Onderzoekers binnen het Immune-Image-consortium hebben daarnaast de pijlen gericht op radiomics en artificial intelligence (AI), om meer en robuustere informatie uit de beeldvorming te kunnen halen. Windhorst: “MRI- en PET-beelden bevatten veel informatie die niet altijd zichtbaar is voor het menselijk oog, die we dus niet of niet voldoende gebruiken. Er wordt al veel onderzoek gedaan naar radiomics en AI, maar wij gaan specifiek kijken naar toepassingen binnen de immuno-oncologie. We staan dus aan een wetenschappelijk heel interessant begin. Ik heb goede hoop dat we in samenwerkingen op het gebied van immunotherapie nog veel waardevolle stappen zullen maken.”
Referentie
1. Pandit-Taskar N, et al. J Nucl Med 2019 Oct 4. doi: 10.2967/jnumed.119.229781. [Epub ahead of print].
Drs. Caroline Wellink, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2020 vol 4 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
