De toekomstige standaardbehandeling van gemetastaseerd melanoom heeft immunotherapie als basis. Daarvan is oncoloog-internist dr. Christian Blank, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam, overtuigd. Hij pleitte tijdens het European Cancer Congress in Wenen voor een gestructureerde aanpak: biomarkers inzetten voor de analyse van zowel tumorcellen en immuuncellen als tumormicro-omgeving en op verschillende niveaus diverse behandelstrategieën loslaten. “Het bepalen van de activiteit van lactaatdehydrogenase en de expressie van C-reactief proteïne gaan hierbij een belangrijke rol spelen.”
“De behandeling van gemetastaseerd melanoom onderging het afgelopen decennium een ware revolutie”, begint Blank. Fase 3-studies lieten zien dat het overlevingspercentage na één jaar 24% is bij patiënten met gemetastaseerd melanoom door behandeling met het alkylerende middel dacarbazine, 53% door doelgerichte behandeling met de BRAF-remmer vemurafenib en zelfs 74% door de combinatie van de BRAF-remmer dabrafenib en de MEK-remmer trametinib. Ook immunotherapie genereert bijzondere resultaten: het tegen het cytotoxisch T-lymfocytantigeen 4-eiwit (CTLA-4) gerichte antilichaam ipilimumab verhoogt de éénjaarsoverleving naar 41% en nivolumab en pembrolizumab, antilichamen gericht tegen het checkpointeiwit PD-1, zelfs naar 74%. Combinaties van nivolumab en ipilimumab en van de MEK-remmers cobimetinib en vemurafenib lijken ook gunstige resultaten te geven. Al is nog geen enkele studie ver genoeg om het langetermijnresultaat van ipilimumabmonotherapie te evenaren of te verbeteren (deze redt het leven van ongeveer één vijfde van de patiënten met gemetastaseerd melanoom), de verwachting is dat de toekomst behoort aan slimme behandelcombinaties.
De patiënt in kaart
Blank ziet immunotherapie als de ruggengraat van toekomstige behandelschema’s. De klassieke behandeling met cytokines als interleukine-2 en interferon zou kunnen worden gecombineerd met vaccinaties of de al succesvolle T-celcheckpointremmers. Ook beschikt men over T-celstimulerende antilichamen, gericht tegen CD40, CD137 en OX40. Daarnaast zal cellulaire immunotherapie ongetwijfeld een plaats krijgen: adoptieve T-celinfusie met genetisch gemodificeerde T-cellen (bijvoorbeeld cellen met chimere antigeenreceptoren; CAR’s) of met in vitro vermeerderde tumorinfiltrerende T-lymfocyten (TIL-therapie). Dit alles zou bovendien gecombineerd kunnen worden met chemo-, radio- en anti-angiogenesetherapie, maar dan wel op een verstandige wijze.
Blank stelt voor om eerst een stapje terug te doen en bij elke patiënt met behulp van biomarkers de drie-eenheid van tumorweefsel, immuuncellen en de micro-omgeving van de tumor (TME) in kaart te brengen. Wat de tumor betreft, is de mutational load van belang, maar ook expressie van de PD1-ligand (PD-L1). Voor immuuncellen gaat het aldus Blank vooral om het tellen van lymfocyten (absolute lymfocyte count; ALC) en eosinofiele granulocyten, als ook om het bepalen van het aantal CD8-positieve (cytotoxische) T-cellen in tumorweefsel. Waar het gaat om de TME breekt Blank een lans voor de activiteit van het enzym lactaatdehydrogenase (LDH) en voor ontstekingskenmerken.
Krachtige biomarkers
De aanwezigheid van veel mutaties (c.q. van neoantigenen) blijkt een vereiste voor immuunresponsen waar patiënten klinisch baat bij hebben, maar de mate van mutaties is bij melanomen aanzienlijk gespreid. Deze marker is volgens Blank dus zeker niet zaligmakend.
Immuunhistochemische detectie van PD-L1 correleert bij het melanoom sterk met respons op het blokkeren van PD-1, en zo ook de genoemde ALC, aantallen eosinofielen en intratumorale CD8-positieve cellen. Blanks favoriet is echter LDH-activiteit. Deze komt steeds weer naar voren als één van de krachtigste biomarkers. Bij patiënten met een tweemaal zo hoge LDH-activiteit als de hoogste normale waarde (upper limit of normal; ULN) valt het 20% overlevingsvoordeel na ipilimumab helemaal weg. Uit een studie met een cohort melanoompatiënten uit het Antoni van Leeuwenhoek bleek het responspercentage na ipilimumab bij LDH<ULN 26,3%, bij ULN<LDH<2xULN 6,3% en bij LDH>2xULN 2,5%. Bovendien demonstreerden Amerikaanse onderzoekers de kracht van LDH als biomarker voor behandeling met pembrolizumab.
Uit CT- en PET-scans blijkt dat LDH niet correleert met tumor load. Blank heeft hiervoor een plausibele verklaring: het zogeheten Warburgeffect. In 1924 ontwikkelde Otto Warburg de hypothese dat tumorcellen zelfs in aanwezigheid van voldoende zuurstof de neiging vertonen over te gaan op anaerobe glycolyse: LDH fermenteert pyruvaat tot lactaat, en dit melkzuur heeft een sterk remmende werking op T-celactiviteit. “LDH is een zeer belangrijke marker voor een T-celvijandig zuur milieu. Maar er is meer: zijn de LDH-waarden lager dan de ULN, maar ontstekingsmarkers als de BSE en C-reactief proteïne (CRP) hoger dan hun ULN, dan is de uitkomst toch slecht. Alleen bij een normale LDH en ESR/CRP redt ipilimumab mensenlevens.”
Aanpak op drie niveaus
Terugkerend naar de drie-eenheid van biomarkers pleit Blank voor drie niveaus van immunotherapie: niveau 1 bestaat uit het moduleren van de bestaande T-celrespons met stimulerende en remmende antilichamen (anti-PD-1 gecombineerd met anti-CTLA-4 en mogelijk met antilichamen gericht tegen checkpointblokkers als TIM3, LAG3, CD137 en OX40). Niveau 2 is gericht op verandering in aantallen en kwaliteit van tumorinfiltraat (TIL, TCR/CAR’s, interferon met anti-PD-1/-L1, maar ook radiotherapie of radiofrequente ablatie in combinatie met T-celcheckpointblokkade). Het uitdagende niveau 3 ten slotte draait om het moduleren van het tumormilieu. Zo remt CFSR-1 de macrofageninfiltratie en anti-VEGF remt de tumorvaatgroei. Blank: “We hebben aangetoond dat na behandeling met de TKI sunitinib myeloid-derived suppressor cells niet meer aanwezig zijn in tumoren. Bovendien weten we dat remming van BRAF en MEK de infiltratie van CD8-positieve T-cellen in de tumormicro-omgeving verbetert.”
Overigens kan deze persoonlijke benadering volgens Blank op talloze andere tumortypen worden toegepast.
Dr. J.H. van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
