Immuuntherapie bij kanker richt zich tot nu toe vooral op het versterken van responsen van het adaptieve immuunsysteem. Ook het niet-specifieke immuunsysteem biedt mogelijkheden tot nieuwe vormen van therapie, ontdekte immunoloog prof. dr. Timo van den Berg (Sanquin Research, Amsterdam). Op 16 februari jl. hield hij aan de Vrije Universiteit zijn oratie als bijzonder hoogleraar ‘Immunotherapie, in het bijzonder de rol van het niet-specifieke afweersysteem in tumorreductie’.
Bij het horen van de woorden ‘immuuntherapie’ en ‘kanker’ denken we tegenwoordig vooral aan geneesmiddelen als ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab, enzovoorts. Dit zijn middelen die de tumorspecifieke respons van T-cellen tegen de tumorcellen kunnen versterken. Dat doen ze door aan te grijpen op zogeheten immuuncheckpoints op de T-cellen, in dit geval respectievelijk de oppervlakte-eiwitten CTLA-4 en PD-1. “Deze immuuncheckpoints zijn natuurlijk niet in de evolutie ontstaan om onderzoekers nu een aangrijpingspunt te bieden voor immuuntherapie”, merkt Timo van den Berg enigszins schertsend op. “Die immuuncheckpoints hebben als doel de immuunresponsen zodanig in toom te houden dat de immuunrespons zo min mogelijk schade aanricht aan gezonde weefsels in het lichaam. Zoals zoveel processen in het lichaam, staan ook de immuunresponsen onder invloed van zowel activerende als inhiberende stimuli. De verhouding tussen de lokaal aanwezige activerende en inhiberende stimuli bepaalt uiteindelijk de kracht van de immuunrespons op een bepaalde plaats in het lichaam. Medicijnen als ipilimumab en pembrolizumab beïnvloeden die verhouding; ze beletten dat CTLA-4 en PD-1 kunnen binden aan respectievelijk CD80/86 en PD-L1. Die binding tussen CTLA-4 en CD80/86 of tussen PD-1 en PD-L1 remt de activiteit van de T-cel. Door deze checkpoints te blokkeren neemt de sterkte van de immuunrespons door de T-cellen dus toe.”
Versterking cytotoxische activiteit
Dat bij de zoektocht naar manieren om de immuunrespons tegen tumorcellen te versterken, als eerste de checkpoints op de T-cellen in beeld kwamen, is op zich niet vreemd. T-cellen maken immers deel uit van het adaptieve immuunsysteem. Dat is het geheel aan immuuncellen dat zeer specifiek lichaamsvreemde of afwijkende cellen en/of eiwitten in het lichaam kan herkennen. Waaronder dus ook tumorcellen.
Van den Berg: “Het idee is dat het immuunsysteem doorgaans wel in staat is tumorcellen te herkennen en als gevolg daarvan cytotoxische T-cellen aan te maken die specifiek die tumorcellen herkennen. Het lukt de tumorspecifieke T-cellen echter niet altijd om de tumorcellen daadwerkelijk te vernietigen. Bijvoorbeeld doordat de cytotoxische T-cellen er niet in slagen de tumor binnen te dringen. Of doordat ze – eenmaal aanwezig in het tumorweefsel – hun werk niet kunnen doen aangezien de tumor en andere lokaal aanwezige cellen sterk inwerken op de inhiberende checkpoints op de cytotoxische T-cellen. In dat laatste geval bieden medicijnen die aangrijpen op deze immuuncheckpoints een oplossing. Zij versterken de cytotoxische activiteit van de T-cellen in de tumor.”
Macrofagen, NK-cellen en granulocyten
Het regelen van de sterkte van de immuunrespons met behulp van checkpoints is echter niet voorbehouden aan het adaptieve immuunsysteem. “Alle cellen van het immuunsysteem hebben checkpoints die het mogelijk maken de activiteit van de betreffende cellen te regelen”, vertelt Van den Berg. “Dat is dus ook het geval bij de cellen die deel uitmaken van het niet-specifieke, aangeboren, ofwel innate immuunsysteem. We hebben het dan onder andere over macrofagen, NK-cellen en granulocyten; cellen die ook een belangrijke rol spelen bij het opruimen van kankercellen in het lichaam. Deze immuuncellen dragen op hun oppervlakte zogeheten Fc-receptoren. Hiermee herkennen ze het Fc-gedeelte van antilichamen. Bijvoorbeeld de antilichamen die als therapeuticum worden ingezet bij sommige vormen van kanker, zoals trastuzumab, rituximab, cetuximab, daratumumab, enzovoort. Zodra deze immuuncellen met hun Fc-receptoren de antilichamen op de tumorcellen herkennen, gaan ze – elk op hun eigen manier – aan de slag om de tumorcellen te vernietigen. Macrofagen eten de tumorcel op, NK-cellen dwingen de tumorcel tot apoptose en granulocyten scheuren de tumorcel aan stukken, zo hebben we in ons laboratorium onlangs aangetoond. Echter, net als bij de cytotoxische T-cellen, geldt voor de tumordodende activiteit van de cellen van het innate immuunsysteem dat de sterkte van de respons onder controle staat van checkpoints.”
SIRPα
Een van die checkpoints is de interactie tussen het eiwit CD47 en het eiwit SIRPα, toonde Van den Berg enkele jaren geleden aan. “SIRPα, wat staat voor signal regulatory protein alpha, is een eiwit dat voorkomt op het oppervlak van onder andere macrofagen en granulocyten. CD47 komt voor op vrijwel alle cellen van het lichaam. De koppeling tussen CD47 en SIRPα leidt tot een verminderde activiteit van fagocyten, de cellen waarop SIRPα zich bevindt. Dus ook van de activiteit van de macrofagen. Om die reden wordt die koppeling ook wel het don’t-eat-me-signaal genoemd. Tumorcellen maken hiervan gebruik door CD47 op hun oppervlak tot expressie te brengen, soms zelfs in overmaat. De koppeling tussen CD47 en SIRPα werkt vervolgens als een rem op de door Fc-receptoren geïnitieerde tumordodende activiteit van de macrofagen. Net zoals de koppeling tussen PD-1 en PD-L1 als een rem werkt op de tumordodende activiteit van de cytotoxische T-cellen.”
In analogie met het blokkeren van het immuuncheckpoint op de T-cellen om de T-celrespons te versterken, kan ook het blokkeren van het CD47-SIRPα-checkpoint de Fc-gemedieerde tumordodende activiteit van de macrofagen en granulocyten versterken. Van den Berg: “Er is inmiddels een handvol specifieke remmers voor dit checkpoint ontwikkeld, de meeste in de vorm van antilichamen tegen CD47. Enkele daarvan zijn inmiddels in een klinische fase 1-trial ingezet. Daarbij wordt de checkpointremmer gecombineerd met een reeds bestaand antilichaam tegen specifieke tumorcellen, bijvoorbeeld trastuzumab, rituximab of daratumumab.”
Immunologen
Naast het CD47-SIRPα-checkpoint zijn er nog meer checkpoints die de sterkte van de responsen door het innate immuunsysteem regelen. Van den Berg: “Daarvan zijn enkele ook potentieel bruikbaar als doelwit bij oncologische therapie. De tijd moet gaan leren welke. Net zoals we de komende jaren inzicht zullen moeten gaan krijgen bij welke patiënten en op welke momenten in de ziekte het blokkeren van checkpoints van de innate immuunrespons de beste behandeloptie is in vergelijking met alle andere behandelopties. De bijwerkingen van het blokkeren van het CD47-SIRPα-checkpoint lijken overigens milder uit te pakken dan die van de PD-1-remmers; tot nu alleen een lichte anemie. In principe kan het blokkeren van het CD47-SIRPα-checkpoint straks ook gecombineerd worden met het blokkeren van het PD-1-checkpoint. Ik ben ervan overtuigd dat het in de nabije toekomst in toenemende mate belangrijk wordt de behandeling van de oncologische patiënt af te stemmen op het immunologische profiel van de patiënt en van de tumor. Is er bijvoorbeeld sprake van een flinke infiltratie van tumorspecifieke cytotoxische T-cellen in de tumor, dan heeft het inzetten van een PD-1-remmer zin. Is er al een tumorspecifiek antilichaam voorhanden dat een respons van fagocyten kan opwekken, dan is het nuttig deze respons te versterken met een CD47-SIRPα-remmer. En is er nog amper sprake van een immuunrespons, dan kan die wellicht geïnitieerd worden via een korte kuur chemo-, targeted of radiotherapie. Ik denk dus dat het verstandig is in de toekomst in de kliniek de immunologen meer te gaan betrekken bij het maken van therapiekeuzes bij oncologische patiënten.”
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2018 vol 2 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
