Na een mediane follow-up van 32 maanden wordt in de DESTINY-Breast04-studie nog steeds een klinisch betekenisvolle verbetering in progressievrije en algehele overleving gezien met trastuzumab deruxtecan versus chemotherapie bij patiënten met HER2low, gemetastaseerd mammacarcinoom. Dr. Shanu Modi (New York, Verenigde Staten) presenteerde deze resultaten tijdens het ESMO Congress 2023.
“Ongeveer 60% van de borstkankerpatiënten met een tumor die gecategoriseerd wordt als een HER2-negatieve tumor, blijkt toch een lage expressie van HER2 te hebben”, zei Shanu Modi.1,2 “Dit wordt aangeduid als HER2low.” In een eerdere analyse van de DESTINY-Breast04-studie liet een behandeling met het antilichaam-geneesmiddelconjugaat trastuzumab deruxtecan (T-DXd) een betere progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS) zien versus chemotherapie bij patiënten met HER2low, gemetastaseerd mammacarcinoom.3 “De studie toonde dat deze groep een mogelijke nieuwe populatie is waarvoor gerichte behandeling mogelijk is, met T-DXd als nieuwe standaardbehandeling”, zei Modi. De mediane follow-up van de primaire analyse was 18,4 maanden. Modi presenteerde nu de geüpdatete resultaten van de DESTINY-Breast04 wat betreft de werkzaamheid en veiligheid, met een mediane follow-up van 32 maanden.4
In lijn met primaire analyse
In de DESTINY-Breast04-studie werden 557 patiënten met HER2low, gemetastaseerd mammacarcinoom, die behandeld waren met één of twee eerdere lijnen chemotherapie, in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar een behandeling met T-DXd of chemotherapie naar keuze van de onderzoeker. Ten tijde van deze analyse waren alle patiënten in de chemotherapiearm gestopt met de behandeling en werd 4,6% van de patiënten in de T-DXd-groep nog behandeld.
“De geüpdatete OS-resultaten zijn in lijn met de primaire analyse”, zei Modi. In het cohort van patiënten met hormoonreceptor-positieve (HR+) ziekte verbeterde de mediane OS van 17,6 maanden met chemotherapie naar 23,9 maanden met T-DXd (HR 0,69; 95% BI 0,55-0,87). Dit gold ook voor de totale studiepopulatie, waarbij de mediane OS verbeterde van respectievelijk 16,8 naar 22,9 maanden (HR 0,69; 95% BI 0,55-0,86).
Geen toename toxiciteit
De mediane PFS (bepaald door de onderzoeker) verbeterde in het HR+-cohort van 4,2 maanden met chemotherapie naar 9,6 maanden met T-DXd (HR 0,37; 95% BI 0,30-0,46). Vergelijkbare resultaten werden gezien in de totale studiepopulatie (HR 0,36; 95% BI 0,29-0,45). “Na twee jaar waren alle patiënten in de chemotherapiearm gestopt met de studiemedicatie, terwijl op dat moment nog 15% van de patiënten in de T-DXd-groep vrij was van progressie. Het voordeel met T-DXd wat betreft OS werd zowel in het HR+-cohort als in de totale studiepopulatie gezien voor alle onderzochte subgroepen.
“Met betrekking tot het veiligheidsprofiel leidde de langere blootstelling aan T-DXd niet tot een toename van de toxiciteit”, zei Modi. De gerapporteerde resultaten wat betreft de bijwerkingen waren met de langere follow-up vergelijkbaar met die van de primaire analyse. De meest voorkomende bijwerkingen van T-DXd (van elke graad) waren misselijkheid, vermoeidheid, verhoging van transaminasenwaarden en alopecia. Longtoxiciteit (interstitiële longziekte/pneumonitis) werd bij 12,1% van de patiënten gezien, vooral van graad 1 of 2.
“De uitkomsten van de DESTINY-Breast04-studie met deze langere follow-up ondersteunen het gebruik van T-DXd als nieuwe standaard na eerstelijnschemotherapie bij patiënten met HER2low, gemetastaseerd mammacarcinoom”, aldus Modi.
Referenties
1. Schettini F, et al. NPJ Breast Cancer 2021;7:1.
2. Tarantino P, et al. J Clin Oncol 2020;38:1951-62.
3. Modi S, et al. N Engl J Med 2022;387:9-20.
4. Modi S, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr 376O.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Marleen Kok, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Het ESMO Congress 2023 bracht op het gebied van borstkanker veel nieuwe ontwikkelingen en langetermijnupdates. Als eerste werd een vijfjaarsupdate van de monarchE-studie gepresenteerd naar een adjuvante behandeling met abemaciclib plus endocriene therapie bij patiënten met hoog-risico, HR+/HER2- vroege borstkanker.1 We wisten al van eerdere analyses dat de studie positief was, met een significant betere ziektevrije overleving (DFS) met een behandeling met abemaciclib. De hazard ratio (HR) lag tussen 0,6 en 0,7. Maar met de onlangs aangepaste PASKWIL-criteria is voor een voorlopige goedkeuring op basis van DFS of eventvrije overleving (EFS) een HR van 0,6 of lager vereist. Dus we waren erg benieuwd naar de geüpdatete analyse die in Madrid gepresenteerd werd. Ging de studie nu wel aan de Nederlandse criteria voldoen? Helaas was dat niet het geval. De langere follow-up (mediaan 54 maanden) laat vergelijkbare positieve resultaten zien als de eerdere analyse, maar met een HR van 0,68. Voor de Nederlandse praktijk gaan deze resultaten dus geen verschil maken. Uiteindelijk hopen we dat er ook een winst in algehele overleving (OS) aangetoond gaat worden, maar die resultaten moeten we nog afwachten.
Ook van de KEYNOTE-522-studie werd een vijfjaarsupdate gepresenteerd.2 In deze studie ontvingen patiënten met vroeg-stadium triple-negatieve borstkanker (TNBC) een neoadjuvante behandeling met pembrolizumab plus chemotherapie gevolgd door adjuvant pembrolizumab. De resultaten (met een mediane follow-up van 63,1 maanden) lieten een significant betere EFS zien met het regime met pembrolizumab, maar weer met een HR tussen 0,6 en 0,7 (HR 0,63). Er lag een positief advies van de commissie BOM voor deze behandeling, maar er wordt nu gediscussieerd over de vraag of deze behandeling goedkeuring gaat krijgen. Voor de OS-resultaten moeten we ook bij deze studie nog geduld hebben.
In de CheckMate 7FL-studie is een neoadjuvante behandeling met nivolumab plus chemotherapie onderzocht bij patiënten met hoog-risico, ER+/HER2- primaire borstkanker, een studie waar we in Nederland ook aan meegedaan hebben.3 Deze studie heeft een aantal uitdagingen gekend, zoals COVID-19, maar er werd ook in andere studies gezien dat er ernstige leverfunctiestoornissen kunnen optreden als PD-1-remmers gecombineerd worden met CDK4/6-remmers. Naar aanleiding daarvan is het studieprotocol van de CheckMate 7FL aangepast. De EFS kwam als coprimaire uitkomstmaat te vervallen, waardoor het percentage pathologisch complete respons (pCR) de enige primaire uitkomstmaat werd. De resultaten lieten zien dat het toevoegen van nivolumab aan chemotherapie een hogere kans geeft op een pCR. In de PD-L1-positieve groep was de pCR met 44% ongekend hoog voor ER+ borstkanker. Dit zijn interessante data, maar de vraag blijft wel of dit zich uiteindelijk vertaalt naar een winst in EFS. Vanwege de complicaties rond deze studie verwacht ik niet dat deze behandeling een indicatie zal krijgen.
Naast het nieuws over CDK4/6-remmers en immunotherapie werden er tijdens het ESMO-congres ook veel studies met antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC’s) gepresenteerd. Eén daarvan was de DESTINY-Breast04-studie naar trastuzumab deruxtecan (T-DXd) bij patiënten met HER2low, gemetastaseerde borstkanker.4 HER2low is een relatief nieuwe entiteit, een subgroep van patiënten met iets van HER2-expressie die daardoor mogelijk baat hebben bij T-DXd. De resultaten die hier gepresenteerd werden lieten een mooie OS-winst zien van zes maanden met T-DXd versus chemotherapie.
Een gepoolde analyse van de DESTINY-Breast01-, -02 en -03 liet daarnaast zien dat T-DXd ook lijkt te werken bij patiënten met hersenmetastasen. In de dagelijkse praktijk komen hersenmetastasen veel voor bij patiënten met HER2+, gemetastaseerde borstkanker. In deze analyse zijn alle patiënten met hersenmetastasen op baseline gepoold. Het algehele responspercentage met T-DXd bij patiënten met hersenmetastasen was 45%, en 16% van de patiënten had een complete respons van de hersenmetastasen. Dat hebben we nog niet eerder zo gezien. In het Antoni van Leeuwenhoek gaat er een studie lopen met T-DXd als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met oligometastasen.
In de cohortstudie BEGONIA is het ADC datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) onderzocht in combinatie met durvalumab bij patiënten met gemetastaseerd TNBC. Deze combinatie liet een responspercentage zien van 79%. De progressievrije overleving (PFS) was vijftien maanden. Dat is erg indrukwekkend en interessant voor patiënten met TNBC. Er loopt inmiddels al een fase 3-studie met deze combinatie.
Tot slot werd er een grote fase 3-studie met Dato-DXd versus chemotherapie gepresenteerd bij patiënten met gemetastaseerde, HR+/HER2- borstkanker, na progressie op hormoontherapie en twee lijnen chemotherapie. Veel patiënten in de controlearm ontvingen een behandeling met eribuline, een middel dat we in Nederland niet veel geven en een bescheiden OS-winst geeft. Naar aanleiding van de eerdere data met Dato-DXd hadden we hoge verwachtingen van deze studie, maar ik vond de resultaten tegenvallen. De studie zelf was positief, maar de winst in mediane PFS was maar twee maanden. Dit is echt onvoldoende voor deze groep patiënten en ik denk dan ook niet dat we dit in de Nederlandse praktijk moeten toepassen. Wat betreft het veiligheidsprofiel is stomatitis de belangrijkste bijwerking van Dato-DXd. Dit kan de kwaliteit van leven echt negatief beïnvloeden. Mogelijk dat T-DXd geschikter is voor de HR+-populatie dan Dato-DXd.
Referenties
1. Harbeck N, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA17.
2. Schmid P, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA18.
3. Loi S, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA20.
4. Modi S, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr 376O.
5. Hurvitz S, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr 377O.
6. Schmid P, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr 379MO.
7. Bardia A, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA11.
In een podcast bespreken prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en dr. Marleen Kok naast bovenstaande studies ook de KEYNOTE-756 naar neoadjuvante immunotherapie met pembrolizumab plus chemotherapie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts