Borstkanker loopt niet voorop bij de toepassing van immunotherapie. Tijdens het 17e Bossche Mamma Congres legde dr. Marleen Kok (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) uit hoe dat komt en hoe immunotherapie nu toch langzaam voet aan de grond begint te krijgen bij borstkanker.
Anders dan bij de behandeling van bijvoorbeeld melanoom of longkanker behoort immunotherapie in de vorm van checkpointremmers nog niet tot het standaardgereedschap bij de behandeling van borstkanker. Dat heeft een aantal oorzaken, legt Marleen Kok uit. “Om te beginnen is borstkanker een aandoening met een relatief gunstige prognose waarvoor bovendien al veel effectieve vormen van behandeling beschikbaar zijn. Dat maakt de noodzaak om onderzoek te doen naar nieuwe behandelingen, waaronder immunotherapie, minder urgent dan destijds bij gemetastaseerd melanoom of longkanker. Maar minstens zo belangrijk is het feit dat borsttumoren een minder makkelijk doelwit vormen voor de checkpointremmers dan melanomen en longtumoren. Deze middelen versterken immers de reeds op gang gekomen immuunrespons van het lichaam tegen de tumor. En juist daaraan ontbreekt het mogelijk bij veel borsttumoren. Zonder een sterke endogene immuunrespons tegen de tumor valt er voor de checkpointremmers niet veel te doen. Want wat er niet is, kun je ook niet versterken.”
TIL’s
Dat betekent echter niet dat het gebruik van checkpointremmers bij borstkanker nooit een succes kan worden, nuanceert Kok. “In de studies met checkpointremmers die bij borstkanker zijn gedaan, bleek een klein percentage van de patiënten wel degelijk een langdurige respons te vertonen. Met name bij de triple-negatieve borsttumoren worden klinisch relevante resultaten bij eerstelijnsgebruik van checkpointremmers geboekt.” Dat het juist de triple-negatieve borsttumoren zijn die relatief goed responderen op de checkpointremmers is niet vreemd. “Triple-negatieve borsttumoren bevatten in het algemeen relatief veel tumorspecifieke cytotoxische lymfocyten, zogeheten TIL’s”, vertelde prof. dr. Christine Desmedt (KU Leuven, België) in een eerdere voordracht tijdens het 17e Bossche Mamma Congres. “En juist de aanwezigheid van TIL’s in de tumor is een goede indicator voor succes bij een behandeling met checkpointremmers.”
Zo is in de KEYNOTE-173-studie, waarin vrouwen met triple-negatieve borstkanker een neoadjuvante behandeling krijgen met de checkpointremmer pembrolizumab (plus chemotherapie of placebo), de mate van pathologisch complete respons (pCR) op de neoadjuvante behandeling gecorreleerd aan de hoeveelheid TIL’s in de tumor. “De tumoren van patiënten die een pCR vertoonden, bevatten zowel bij de start van de neoadjuvante behandeling, maar vooral ook tijdens de behandeling relatief veel TIL’s.” Ook in de gemetastaseerde setting bestaat er een duidelijke correlatie tussen de hoeveelheid TIL’s en de overleving tijdens/na behandeling met een checkpointremmer, liet Desmedt zien.
Van koude naar warme tumoren
Het inzicht dat een behandeling met checkpointremmers alleen succesvol kan zijn als er in de tumor al een immuunrespons gaande is, heeft de weg geopend naar een nieuwe behandelstrategie. Kok: “Tumoren zonder endogene immuunrespons noemen we ook wel ‘koude’ tumoren. Wat we nu in diverse studies proberen te doen is in tumoren eerst een immuunrespons op gang te krijgen voordat gestart wordt met de immunotherapie. We willen de ‘koude’ tumoren eerst ‘opwarmen’ met behulp van chemo- en/of radiotherapie.”
Zo is in de Nederlandse fase 2-TONIC-studie bij 66 vrouwen met gemetastaseerde, triple-negatieve borstkanker het effect onderzocht van vijf verschillende behandelingen gedurende twee weken voorafgaand aan immunotherapie met nivolumab. “Een inductiebehandeling gedurende twee weken met een lage dosis cisplatine of doxorubicine ging gepaard met relatief hoge responspercentages, respectievelijk 23% en 35%. De eerste resultaten zijn recent gepubliceerd in Nature Medicine.1 We zijn nu bezig met de afronding van het tweede deel van de TONIC-studie, waarin we het effect van voorbehandeling met doxorubicine in een grotere groep patiënten verder uitzoeken.”
Een soortgelijke aanpak wordt gevolgd in de Nederlandse fase 2-GELATO-studie. Hierin krijgen vrouwen met gemetastaseerd lobulair mammacarcinoom - ook een ‘koude’ tumor - wekelijks een lage dosis carboplatine die vanaf de derde week wordt gecombineerd met atezolizumab. Het idee is dat er door carboplatinegeïnduceerde DNA-schade een stressreactie in de kankercel optreedt die de endogene immuunrespons op gang brengt. De atezolizumab kan die respons vervolgens versterken.
En dan is er in Nederland nog de landelijke triple-B-studie van de BOOG met immunotherapie, een vierarmige studie die immunotherapie (atezolizumab) als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerde, triple-negatieve borstkanker combineert met chemotherapie (paclitaxel of carboplatine/cyclofosfamide).
Neoadjuvante immunotherapie
De binnenkort te starten Nederlandse fase 2-BELLINI-studie, ten slotte, vergelijkt het effect van het toevoegen van een lage dosis chemotherapie of nieuwe vormen van checkpointremming aan neoadjuvante behandeling met nivolumab. Ook zijn er in Nederland andere studies naar neoadjuvante immunotherapie voor triple-negatief en hoog-risico, oestrogeenreceptor-positief mammacarcinoom op komst. Kok: “Al met al is immunotherapie nu ook bij borstkanker een belangrijk onderzoeksthema geworden.”
Referentie
1. Voorwerk L, et al. Nat Med 2019;25:920-8.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
