Kunstmatige intelligentie helpt mogelijk om primaire tumoren te kunnen opsporen die met de huidige diagnostische technieken nog onder de waterlijn blijven. Prof. dr. Iris Nagtegaal, patholoog aan het Nijmeegse Radboudumc, gaat hiernaar onderzoek doen, in de hoop dat patiënten met uitzaaiingen van een onbekende primaire tumor vaker tijdig een gerichte en effectieve behandeling krijgen.
De diagnose ‘primaire tumor onbekend’ (PTO) betekent voor de patiënt een strijd tegen een onzichtbare vijand. In Nederland krijgen jaarlijks ongeveer 1.300 patiënten deze diagnose, ongeveer 2% van het totaal aantal jaarlijkse kankerdiagnoses. De praktijk leert dat patiënten na deze diagnose nog maar twee tot drie maanden leven. Doordat de diagnose PTO pas vastgesteld wordt op het moment dat er metastasen zijn en andere tumorsoorten uitgesloten, is de ziekte al in een vergevorderd stadium. “Dat de ziekte pas laat wordt ontdekt, kan komen doordat patiënten geen last hebben van de primaire tumor zelf, maar pas klachten krijgen bij metastasen. Een kleine primaire tumor van één centimeter groot in de longen of lever geeft geen klachten, terwijl zo’n tumor in de hersenen wel last geeft”, aldus Iris Nagtegaal.
PTO is geen nieuw fenomeen, want al decennialang is er een groep patiënten waarbij uitzaaiingen worden geconstateerd, zonder dat bekend wordt waar de primaire tumor zich bevindt ten tijde van leven. Dat betekent niet dat er geen primaire tumor is of was, want uitzaaiingen moeten ergens vandaan komen. Maar zelfs de huidige diagnostische technieken, zoals echografie, CT, PET/CT en MRI, schieten in zo’n geval tekort om de primaire tumor op te sporen. Soms gebeurt het echter dat een patiënt zich met kanker presenteert met uitgebreide uitzaaiingen, maar te verzwakt is om nog allerlei onderzoeken te ondergaan. “Dit kan ook een reden zijn waardoor primaire tumoren uiteindelijk niet meer worden gevonden”, zegt Nagtegaal.
Dat de primaire tumor onbekend is, maakt een gerichte, effectieve behandeling lastig en dat geeft een hoop onzekerheid voor patiënten en zorgverleners. Om de opsporing van primaire tumoren te verbeteren, wordt onderzoek gedaan naar diverse nieuwe technieken, zoals de toepassing van kunstmatige intelligentie (AI). Hier gaat Nagtegaal de komende jaren onderzoek naar doen. De bedoeling is met AI patronen en pathologische kenmerken van metastasen te kunnen herkennen die wijzen op de mogelijke aard en locatie van de primaire tumor.
Ongemerkt verwijderd
Er zijn verschillende redenen waarom primaire tumoren niet gevonden worden, legt Nagtegaal uit. “Dit kan komen doordat de primaire tumor te klein is. Bij obductie van patiënten zijn soms kleine primaire tumoren aangetroffen, die bij leven niet herkend of vindbaar waren. Een andere reden is dat het immuunsysteem van de patiënt de primaire tumor wel kon aanvallen en opruimen, maar de uitzaaiingen niet. Ook kan een primaire tumor ongemerkt verwijderd zijn. Bijvoorbeeld als die zich in de blinde darm bevond, maar waarbij de blinde darm na operatieve verwijdering niet is onderzocht op de aanwezigheid van een tumor.”
Wanneer kun je eigenlijk spreken van PTO? “Een definitie is moeilijk te geven, maar volgens de richtlijnen moet je in ieder geval een aantal diagnostische stappen hebben gezet voordat je mag concluderen dat het om PTO gaat.”
Celtype
Nagtegaal gaat onderzoeken of er bepaalde patronen in de metastasen zijn te ontdekken die corresponderen met de aard en de locatie van de onderliggende primaire tumor. “We weten bijvoorbeeld dat ongeveer 70% van de darmkankers uitzaait naar de lever. Tumoren die zich in de endeldarm bevinden, zaaien vaker uit naar de longen. De vraag is: welke combinaties van metastasen komen voor bij een primaire tumor? We kijken daarbij ook naar het celtype van de metastasen. Zijn daar patronen in te herkennen als je kijkt naar de gegevens van duizenden personen waarvan de primaire tumor bekend is? Het celtype van de metastase is afhankelijk van de plaats van de tumor. Zie je plaveiselcellen, dan weet je dat de tumor zich in het hoofd-halsgebied, in de slokdarm of de cervix kan bevinden. Maar het celtype van de metastase zegt niet altijd iets over waar de primaire tumor zich bevindt. Vind je cellen die wijzen op een adenocarcinoom, dan weet je nog niet zoveel. Dit is het meest voorkomende type tumoren, waarvan de primaire tumor zich overal in het lichaam kan bevinden.”
Database-onderzoek
In haar onderzoek, dat in april 2021 start, gaat Nagtegaal gebruikmaken van pathologische data uit het Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA), de landelijke registratie van histopathologische gegevens van onder meer kankerpatiënten. Ze gaat dit onderzoek doen in samenwerking met dr. Martijn van Oijen, klinisch epidemioloog en staflid Medische oncologie in het Amsterdam UMC. Ook IKNL doet mee. Verder is het platform PTO - in oprichting - betrokken bij het project.
“Samen brengen we kennis bij elkaar om de PTO-patiënt te kunnen helpen. Het gaat om een database-onderzoek, waarbij geen individuele patiënten zijn betrokken”, legt Nagtegaal uit. “We beginnen met het opzoeken van patiënten in PALGA bij wie de primaire tumor met obductie - dus na hun overlijden - is vastgesteld. Gekeken wordt naar de pathologische data die daarbij horen. We beginnen bij de indicaties long- en darmkanker. Alle pathologische gegevens worden er met de hand uitgehaald. En dan komt AI om de hoek kijken. AI wordt gevoed met deze gegevens over celtype en andere pathologische kenmerken. De bedoeling is dat de AI op deze manier ‘leert’ om aan de hand van pathologische kenmerken en patronen van de metastasen, de aard en locatie van de primaire tumor vast te stellen.”
Twee benaderingen
Het onderzoek kent twee benaderingen, legt Nagtegaal uit. “Enerzijds kijken we naar de patronen en celtypen die kenmerkend zijn voor metastasen van een bepaalde primaire tumor. Dus uitgaand van een bekende primaire tumor. Anderzijds wordt gekeken vanuit de metastasen: welke locatie van de primaire tumor kan mogelijkerwijs horen bij het gevonden celtype en patroon van de betreffende metastasen? Als je deze twee benaderingen integreert, krijg je een sterk voorspellend patroon voor de locatie van de primaire tumor.”
Maar de eerste stap is om AI te ‘leren’ pathologische data uit de teksten van de obductieverslagen te halen. “We hebben dit, zoals genoemd, handmatig gedaan voor long- en darmtumoren. Na het ‘trainen’ van AI is het de bedoeling dat AI deze data automatisch gaat verzamelen voor alle andere kankertypen. We hopen in het eerste jaar van het onderzoek op deze manier de pathologische data voor alle kankertypen uit de obductieverslagen te halen, die aanwezig zijn in PALGA. Handmatig zou dit veel te veel werk zijn.”
Juiste behandeling
Nagtegaal hoopt en verwacht dat met AI de primaire tumor bij patiënten met PTO vaker gevonden zal worden dan momenteel het geval is, waardoor vaker de juiste behandeling gegeven kan worden en de overleving mogelijk toeneemt. “In een verdere fase van de studie willen we ook gaan kijken welke behandeling patiënten met PTO kregen volgens de registratie in PALGA. Vervolgens willen we met ons AI-model bepalen welke primaire tumor voor de individuele patiënt het meest waarschijnlijk was en of dat klopte met de gegeven behandeling. We kunnen dan evalueren of de patiënt in het verleden adequaat behandeld is en of deze groep ook een iets betere overleving had.”
Zie voor meer informatie over het fenomeen PTO www.kanker.nl/pto
Drs. Marc de Leeuw, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
