Nieuwe (oncologische) medicijnen doorlopen een strenge testfase waarna autoriteiten als EMA en FDA de effectiviteit en veiligheid ervan beoordelen aan de hand van objectieve, harde criteria. Een door FDA of EMA goedgekeurd medicijn moet dus wel een aanwinst zijn voor de dagelijkse praktijk. Dat laatste is nog maar helemaal de vraag, stelde hemato-oncoloog dr. Vinay Prasad (Oregon Health and Sciences University, Portland, Verenigde Staten) in zijn keynote lecture tijdens de Oncologiedagen voor Nederland en Vlaanderen 2017.
De discussie over de toelatingseisen voor nieuwe medicijnen is hot, steekt Vinay Prasad van wal. “Zowel patiënten, artsen als farmaceuten willen graag zo snel mogelijk nieuwe medicijnen op de markt krijgen. De centrale vraag is: hoeveel onzekerheid zijn we bereid daarbij te accepteren?” Dat Prasad vindt dat ‘we’ te veel onzekerheid accepteren, blijkt uit de titel van zijn voordracht: ‘The possibility an approved cancer drug does not work in the real world.’ Hij onderbouwt zijn standpunt met zeven factoren die de waarschijnlijkheid dat een goedgekeurd medicijn ook in de praktijk het beloofde effect heeft (negatief) beïnvloeden.
Kleine aantallen
Als eerste factor noemt hij de hoeveelheid testgegevens over het medicijn voordat het op de markt komt. Waarbij hij uitdrukkelijk bedoelt: testen bij mensen. “Kanker genezen bij muizen lukt al meer dan veertig jaar. Uitkomsten van dierproeven zijn echter een zwakke voorspeller voor succes bij mensen.” Vinay wijst erop dat de eisen van FDA/EMA aan de omvang van de bewijslast het afgelopen decennium flink zijn afgenomen. “Patiënten uit de fase 1-studie worden meegeteld bij de fase 2-studie en die fase 2-studie kan al leiden tot goedkeuring. Een nieuw medicijn is uiteindelijk bij weinig patiënten getest.” Als voorbeeld noemt Prasad de recente goedkeuring van pembrolizumab voor de behandeling van alle solide tumoren met mismatch-repairdeficiëntie. “Dat is gebeurd op basis van data van 149 patiënten waarvan negentig met coloncarcinoom. Sommige tumoren waren amper vertegenwoordigd: er waren twee patiënten met prostaatkanker, twee met borstkanker, en één patiënt met sarcoom die bovendien geen respons vertoonde. Toch mag pembrolizumab nu voor al die tumoren – mits mismatch-repairdeficiënt- worden voorgeschreven. Terwijl we van bijvoorbeeld BRAF-remmers weten dat het effect van een medicijn sterk afhankelijk kan zijn van het weefseltype.”
Surrogaatuitkomstmaten
Dan de ‘heilige’ p-waarde. Prasad wijst erop dat de omvang van fase 3-studies (bij longkanker) de afgelopen twee decennia is verdubbeld. “Dat lijkt mooi, maar het verschil in effect dat nodig is om een p-waarde <0,05 te bereiken, is hierdoor afgenomen van vier maanden winst naar één maand winst. De vraag is of dat laatste nog een zinvolle klinische winst is.”
Daarbovenop komt het zwakke ontwerp van veel studies. “Niet alleen vinden veel studies plaats bij patiënten die geen goede afspiegeling zijn van de dagelijkse praktijk, ook wordt het nieuwe middel nog vaak vergeleken met een behandeling die inmiddels obsoleet is.”
Een volgend punt is het fors toegenomen gebruik in registratiestudies van surrogaatuitkomstmaten als responspercentage, progressievrije overleving, tijd tot progressie, et cetera. Prasad: “Meestal ontbreekt het aan validering van de associatie tussen de surrogaatuitkomstmaat en de ‘harde’ uitkomstmaten zoals algehele overleving of kwaliteit van leven. Bovendien vindt nauwelijks aansluitend postmarketingonderzoek plaats op basis van harde uitkomstmaten. En de spaarzame keren dat dit wel is gebeurd, is er meestal geen winst op harde uitkomstmaten aantoonbaar.”
Subgroepen
Een volgende factor is de neiging om een medicijn met een algemeen werkingsmechanisme – bijvoorbeeld PD-(L)1-inhibitie – in allerlei tumortypen apart te testen. “De registratie wordt vervolgens aangevraagd voor de tumortypen waarin het middel een statistisch significant voordeel heeft laten zien. Gooien we de uitkomsten van alle tumortypen echter op één hoop, dan blijft er geen statistisch significante winst over. Moeten we ons in dat geval niet afvragen of de winst in die paar tumorsoorten niet simpelweg een kwestie was van toeval?” Prasad noemt bevacizumab als voorbeeld. “Van de 47 studies waren er zestien met een statistisch significante winst in progressievrije overleving en geen enkele met een significante winst in algehele overleving.”
Maar ook het omgekeerde vindt plaats: een post-hocanalyse van een ‘negatieve’ studie die een subgroep aanwijst waarvoor het medicijn toch statistisch significant voordeel oplevert. Waarna het medicijn voor die subgroep wordt goedgekeurd en geregistreerd. “Zelden vindt daarna nog een nette, prospectieve validering hiervan plaats.”
Ten slotte wijst Prasad op de invloed van sponsoring. “Een Cochranereview laat zien dat gesponsorde studies vaker een positief resultaat vinden dan studies zonder sponsoring door de farmaceutische industrie.”
“Al met al”, vat Prasad zijn betoog samen, “laten deze zeven factoren zien dat de waarschijnlijkheid dat een door FDA of EMA goedgekeurd medicijn in de dagelijkse praktijk geen of amper klinische meerwaarde heeft, de afgelopen tijd flink is toegenomen. Het is belangrijk dat clinici zich hiervan bewust zijn. Ik hoop bovendien dat dit zal bijdragen aan een beter ontwerp van studies. Misschien moet het ontwerp van studies wel aan een onafhankelijke partij worden overgelaten.”
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Commentaar dr. Ferry Eskens, internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam, en voorzitter van de Commissie BOM
De boodschap zoals deze door collega Prasad is gebracht tijdens de Oncologiedagen is mij uit het hart gegrepen. Natuurlijk is het zo dat nieuwe medicijnen die een toegevoegde waarde hebben voor de behandeling van onze patiënten op zo kort mogelijke termijn beschikbaar moeten komen. Maar we moeten ook eisen stellen aan de evidentie dat dat inderdaad zo is, en dit betekent dat in principe een vorm van gerandomiseerd onderzoek moet hebben aangetoond dat die toegevoegde waarde daadwerkelijk bestaat. Hoewel er natuurlijk uitzonderingen te bedenken zijn, zoals in geval van extreem zeldzaam voorkomende tumoren, kan daarom geëist worden dat ook voor kleine indicaties gerandomiseerd onderzoek de werkzaamheid van medicamenten heeft aangetoond.
Registratie komt vaak tot stand op basis van statistische significantie, maar gelukkig zijn we in Nederland zodanig kritisch dat we ons realiseren dat statistisch significant niet altijd gelijk staat aan klinisch relevant. De Commissie BOM van de NVMO beoordeelt daarom voor het Nederlandse veld de relevantie van nieuwe medicijnen of behandelingen, waarbij gebruik wordt gemaakt van duidelijke criteria. Van belang is te stellen dat deze criteria door de beroepsgroep zelf zijn vastgesteld.
Natuurlijk zijn veel medicamenten geregistreerd op basis van een effect op de progressievrije overleving. Dit is een uitkomstmaat die duidelijk is gevalideerd en door ons allemaal wordt geaccepteerd. Maar de heilige graal voor de patiënten blijft toch de algehele overleving, met daarnaast natuurlijk ook de kwaliteit van het leven.
Het argument dat beoordeling van een effect op subgroepen alleen van waarde is indien deze prospectief zijn gedefinieerd is recentelijk door de beroepsgroep in Nederland geaccepteerd. We gaan niet achteruitkijken nadat de studie is afgerond om kleine succesjes op te blazen tot een grote boodschap.
Het is een goede zaak dat we in Nederland met z’n allen proberen optimale zorg te bieden, en dat we dit baseren op goede feiten en argumenten.
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
