Bij ongeveer een derde van de patiënten met myelodysplastisch syndroom evolueert hun ziekte naar acute myeloïde leukemie. Welke mechanismen hieraan ten grondslag liggen is grotendeels onduidelijk. Wel zijn er steeds meer aanwijzingen dat ontstekingsprocessen in de stamcelniche een rol spelen. Prof. dr. Marc Raaijmakers, internist-hematoloog in het Erasmus MC Kanker Instituut te Rotterdam, vertelt hoe immuun- en mesenchymale cellen in het beenmerg kunnen bijdragen aan beenmergfalen en transformatie naar leukemie.
Marc Raaijmakers en zijn onderzoeksgroep richten zich al jaren op de rol van de hematopoëtische stamcelniche bij het ontstaan van hematologische maligniteiten. “Uit mijn onderzoek aan de Harvard Universiteit (Cambridge, Verenigde Staten) bleek dat manipulatie van deze niche in muizen kan leiden tot veranderingen in het beenmerg die overeenkomsten vertonen met het myelodysplastisch syndroom (MDS). Bovendien bleken die veranderingen, net als bij MDS, geassocieerd te zijn met het ontstaan van acute myeloïde leukemie (AML). Deze bevindingen droegen bij aan de introductie van een nieuw concept binnen de hematologie, te weten dat van ‘nichegeïnduceerde oncogenese’.1 Binnen ons huidige onderzoek proberen we te achterhalen welke moleculaire mechanismen hierbij een rol spelen en hoe de preklinische bevindingen vertaald kunnen worden naar de kliniek”, legt Raaijmakers uit.
Shwachman-diamondsyndroom
Voor hun onderzoek maken Raaijmakers en zijn onderzoeksgroep onder andere gebruik van diermodellen, zoals muizen met het shwachman-diamondsyndroom (SDS). Dit is een preleukemische aandoening die wordt veroorzaakt door mutatie van het SBDS-gen, dat een rol speelt bij de ribosoombiogenese.
Raaijmakers: “Omdat patiënten met SDS een sterk verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van MDS en AML, kan begrip van het SDS mogelijk een brug slaan naar humane MDS en AML. Uit ons onderzoek bleek dat mutatie van het SBDS-gen in hematopoëtische cellen weliswaar in ribosomale stress en neutropenie resulteert, maar niet geassocieerd is met het ontstaan van MDS of AML.2 Mutatie van SBDSin mesenchymale cellen in het beenmerg resulteerde daarentegen in botafwijkingen, ontstekingsverschijnselen in het beenmerg en genetische schade in hematopoëtische stamcellen. We denken dat met name dat laatste kan leiden tot leukemogenese. Daarnaast kwamen de ontstekingsverschijnselen overeen met kenmerken die ook bij een subgroep van MDS-patiënten gevonden worden. Het interessante is dat juist deze MDS-patiënten een verhoogd risico hebben op transformatie naar AML.”
Vrijwel tegelijkertijd met de publicatie van Raaijmakers’ resultaten bij SDS verscheen er een artikel over vergelijkbaar onderzoek naar het noonansyndroom, een erfelijke aandoening die is geassocieerd met juveniele myelomonocytaire leukemie. Ook in dat artikel werd beschreven hoe een specifieke mutatie in voorlopercellen van mesenchymale cellen en osteoblasten in het beenmerg leidt tot ontstekingsverschijnselen en leukemie, wat dus het concept van nichegeïnduceerde oncogenese onderschrijft.3
Ontsteking
Raaijmakers en collega’s vonden dat in de stamcelniches van SDS-muizen net als bij een subgroep van MDS-patiënten allerlei ontstekingsfactoren, zoals cytokines, chemokines en alarmins, verhoogd tot expressie kwamen. “Daarnaast lieten onze resultaten zien dat de alarmins S100A8 en -A9, via activering van TLR4 en NF-kB, geassocieerd waren met genotoxische stress en DNA-schade in stamcellen.2 Ook is het aannemelijk dat overexpressie van S100A8 en -A9 leidt tot rekrutering van myeloïde cellen in de stamcelniche. Deze cellen zouden dan ontstekingsfactoren kunnen uitscheiden en bij kunnen dragen aan de genotoxische stress in de stamcellen. Welk mechanisme bij MDS-patiënten leidt tot ontstekingsverschijnselen is momenteel een belangrijke vraag in ons onderzoek. Zo honoreerde het Britse fonds Worldwide Cancer Research onlangs een project waarin wij in ons SDS-diermodel en bij MDS-patiënten willen onderzoeken of senesence, een conditie waarbij de proliferatie van mesenchymale cellen geremd is, een rol speelt bij het ontstaan van ontstekingsprocessen, beenmergfalen en leukemie. Daarnaast onderzoeken we of gemuteerde stamcellen minder gevoelig zijn voor inflammatoire stress en daardoor klonaal kunnen expanderen en transformeren in maligne cellen.”
Klinische vertaling
Bij MDS-patiënten valt momenteel nog onvoldoende te voorspellen welke patiënten een verhoogd risico hebben op evolutie naar AML. Raaijmakers: “Bij 45 laag-risico-MDS-patiënten hebben we echter laten zien dat verhoogde expressie van S100A8 en -A9 in de stamcelniche geassocieerd is met een groter risico op AML.2Momenteel onderzoeken we dan ook of dergelijke ontstekingsfactoren als prognosticum gebruikt kunnen worden. Nu worden bij de MDS-risicoclassificering alleen kenmerken van de hematopoëtische cellen meegenomen. Ik verwacht echter dat in de toekomst ook kenmerken van de stamcelniche hiervan deel zullen uitmaken. Dat zou bijvoorbeeld met immunohistochemische kleuringen op beenmerg kunnen, maar mogelijk ook door beeldvormende technieken. In muizenmodellen kunnen S100A8 en -A9 bijvoorbeeld al uitstekend in beeld gebracht worden.”4
Naast verbetering van de MDS-risicoclassificering bieden de resultaten van Raaijmakers wellicht ook nieuwe mogelijkheden voor doelgerichte therapie. “Zo zou S100A9 geremd kunnen worden met tasquinimod. Tot nu toe valt de effectiviteit van deze remmer bij een aantal solide tumoren echter tegen.5 Een andere benadering is bijvoorbeeld de remming van TLR4. Zelf denk ik echter dat het waarschijnlijk een grotere impact heeft als ontstekingsfactoren met een centralere rol, zoals NLRP3, onderdrukt worden”, aldus Raaijmakers.
Beenmergfalen
Naast SDS en MDS onderzoekt de onderzoeksgroep van Raaijmakers ook andere vormen van beenmergfalen die kunnen transformeren tot leukemie. Een voorbeeld daarvan is idiopathische aplastische anemie. “De heersende gedachte is dat er bij patiënten met beenmergfalen ten gevolge van idiopathische aplastische anemie sprake is van een auto-immuunontstekingsreactie tegen hematopoëtische stamcellen. De standaardbehandeling bestaat dan ook uit de toediening van immuunsuppressieve middelen. Een deel van de patiënten zal goed op deze behandeling reageren, maar anderen minder goed tot niet. Daarnaast ontwikkelt een klein gedeelte van de patiënten met deze aandoening AML. Momenteel onderzoeken wij of, en in welke mate, ontstekingsprocessen in de stamcelniche bijdragen aan het ontstaan van beenmergfalen enerzijds en leukemie anderzijds. Hierbij is het ultieme doel om met (doelgerichte) therapie het ontstaan van leukemie bij patiënten met beenmergfalen te voorkomen of te remmen”, besluit Raaijmakers.
Referenties
1. Raaijmakers MH, et al. Nature 2010;464:852-7.
2. Zambetti NA, et al. Cell Stem Cell 2016;19:613-27.
3. Dong L, et al. Nature 2016;539:304-8.
4. Vogl T, et al. Nat Commun 2014;5:4593.
5. Escudier B, et al. Target Oncol 2017;12:655-61.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Immunoncologie.nl2018 vol 2 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
